第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱脂酶药演示文稿

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱脂酶药演示文稿目前一页\总数六十二页\编于九点优选第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱脂酶药目前二页\总数六十二页\编于九点一、M、N胆碱受体激动药

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

[来源]1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。目前三页\总数六十二页\编于九点1.1M样作用由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。1.1.1心血管系统1.1.2平滑肌1.1.3腺体1.1.4眼目前四页\总数六十二页\编于九点1.1.1心血管系统1.血管舒张：血压下降，激动M3，EDRF释放，邻近平滑肌细胞松弛2.心率减慢：窦房结舒张期自动去极延缓，复极化电流增加，延长动作电位达阈值时间3.减慢传导能力：延长房室结与蒲氏纤维不应期4.减弱心肌收缩力：对心房的抑制大于心室5.缩短心房不应期：迷走神经作用目前五页\总数六十二页\编于九点1.1.2平滑肌1.胃肠道：+，增加胃肠平滑肌蠕动，促进分泌2.泌尿道：增加泌尿道平滑肌蠕动，膀胱括约肌舒张3.支气管、胆道：收缩目前六页\总数六十二页\编于九点1.1.3腺体：促进分泌，汗、泪、唾液、气管腺体、消化道腺体等1.1.4眼：虹膜括约肌、睫状肌收缩

缩瞳

调节近视

滴眼液目前七页\总数六十二页\编于九点1.2N样作用1.2.1激动N1-R：肾上腺髓质嗜铬细胞+，释放NA，平滑肌收缩，腺体分泌、心肌收缩力增加、小血管收缩，BP上升1.2.2激动N2-R：骨骼肌+，收缩目前八页\总数六十二页\编于九点1.3

中枢作用CNS存在胆碱能神经元，释放Ach大脑：M-R；脊髓：N-R拟胆碱药：增进记忆M-R阻断药：镇静、健忘、全麻目前九页\总数六十二页\编于九点二、M胆碱受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。目前十页\总数六十二页\编于九点2.1.对眼睛的作用1.缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。目前十一页\总数六十二页\编于九点2.降低眼内压房水产生及回流目前十二页\总数六十二页\编于九点房水出路目前十三页\总数六十二页\编于九点目前十四页\总数六十二页\编于九点3.调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

睫状肌

悬韧带

晶状体目前十五页\总数六十二页\编于九点2.2

对腺体作用：皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌2.3

平滑肌：+，肠道、支气管、子宫、膀胱及胆道收缩2.4

心血管系统：心率短暂减慢，机理不详目前十六页\总数六十二页\编于九点[临床应用]主要用于眼科，不作全身应用1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。目前十七页\总数六十二页\编于九点

闭角型(angle-closureglauconma充血性青光眼)：前房角间隙狭窄

青光眼

开角型(open-closureglauconma单纯性青光眼)：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞目前十八页\总数六十二页\编于九点2.虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连3.口腔干燥：口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥目前十九页\总数六十二页\编于九点[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用目前二十页\总数六十二页\编于九点三、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。目前二十一页\总数六十二页\编于九点[毒性作用]临床上无实用价值，毒理上有很大的意义剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。目前二十二页\总数六十二页\编于九点[药理作用]小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。目前二十三页\总数六十二页\编于九点毛果芸香碱无下列哪种作用

Ａ、降低眼内压

Ｂ、调节麻痹

Ｃ、调节痉挛

Ｄ、缩瞳

Ｅ、吸收后可使腺体分泌

增加

目前二十四页\总数六十二页\编于九点毛果芸香碱的作用是

Ａ、缩瞳、降低眼内压

Ｂ、扩瞳、减少腺体分泌

Ｃ、扩瞳、增加腺体分泌

Ｄ、缩瞳、升高眼内压

Ｅ、缩瞳、调节麻痹

目前二十五页\总数六十二页\编于九点第二节胆碱脂酶抑制剂胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶

acetylcholinesterase,AChE)ChE水解快

突触后膜、红细胞、肌

假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶

Bu-ChE

pseudocholinesterase)

胶质细胞、血浆、肝目前二十六页\总数六十二页\编于九点Glu:谷氨酸

Ser:丝氨酸

His:组氨酸

目前二十七页\总数六十二页\编于九点抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药目前二十八页\总数六十二页\编于九点一、易逆性抗胆碱酯酶抑制剂

新斯的明(neostigmine)亲和力大分解缓慢作用持久目前二十九页\总数六十二页\编于九点1.1新斯的明(neostigmine)人工合成品，具有季胺基团[体内过程]1、不易通过血脑屏障，无中枢作用；不易透过角膜，对眼睛无明显作用。目前三十页\总数六十二页\编于九点2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h

3、在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排

目前三十一页\总数六十二页\编于九点[作用机制]1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用2、直接激动N2受体3、促进运动神经末梢释放Ach目前三十二页\总数六十二页\编于九点[药理作用]1、对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，+，收缩2、对骨骼肌的兴奋作用最强抗AChE；直接与N2-R结合，+3、对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用最弱，-目前三十三页\总数六十二页\编于九点[临床应用]1、重症肌无力：自身免疫性疾病，缓解2、术后腹胀气和尿潴留：增加肠蠕动及膀胱张力3、阵发性室上性心动过速：不是首选4、肌松药解毒：筒箭毒碱目前三十四页\总数六十二页\编于九点[不良反应]1、治疗量时副作用小2、过量时胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力阿托品对抗M样症状3、严重过量，中枢症状：呼吸衰竭、心脏停搏4、本品禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人目前三十五页\总数六十二页\编于九点1.2毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大目前三十六页\总数六十二页\编于九点[作用机制]抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。目前三十七页\总数六十二页\编于九点特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药2、作用快、强、持久，可维持1~2天3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受目前三十八页\总数六十二页\编于九点4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹目前三十九页\总数六十二页\编于九点二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类(organophosphates)主要为农业及环境杀虫剂、神经毒气易挥发、脂溶性高呼吸道、消化道粘膜、完整皮肤吸收目前四十页\总数六十二页\编于九点分布：全身，肝脏最多

生物转化：

氧化——毒性增强

水解——毒性降低

排泄：肾目前四十一页\总数六十二页\编于九点[中毒机制]有机磷酸酯类为“不可逆性”ChE抑制剂与ChE牢固结合并使之失活导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用如不及时抢救,酶发生“老化”.目前四十二页\总数六十二页\编于九点胆碱酯酶老化（aging）中毒时间过久，磷酰化胆碱脂酶的磷酰基团上的一个烷氧基可能断裂，形成更为稳定的单烷氧基磷酰化胆碱脂酶；或由于中毒酶的蛋白质部分发生了立体结构的改变，使中毒的酶不能活化必须等待新生胆碱酯酶目前四十三页\总数六十二页\编于九点

磷酰化胆碱酯酶解救原则一旦中毒，尽快！持续抢救！目前四十四页\总数六十二页\编于九点[急性中毒症状]轻─M样症状中─N样症状重─N样+中枢症状目前四十五页\总数六十二页\编于九点M样症状1、眼：瞳孔缩小,视物模糊2、腺体：流涎,大汗,口吐白沫3、呼吸系统：支气管平滑肌收缩，呼吸困难目前四十六页\总数六十二页\编于九点4、胃肠道：恶心,呕吐,腹

泻,腹痛

5、泌尿系统：大小便失

禁

6、心血管：心率减慢及

血压下降。目前四十七页\总数六十二页\编于九点N样症状1、+N1-R

心率加快,血压升高2、+N2-R

肌束颤动,抽搐,无力,甚至呼吸肌麻痹目前四十八页\总数六十二页\编于九点中枢症状先兴奋后抑制不安、震颤、谵妄、昏迷血管运动中枢抑制

BP下降呼吸中枢麻痹

呼吸停止目前四十九页\总数六十二页\编于九点解救原则清洗皮肤、洗胃阿托品

M样症状、一部分中枢症状合用AchE复活剂

N样症状目前五十页\总数六十二页\编于九点一般处理注意1.清洗皮肤忌用热水2.洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO33.敌百虫中毒忌用碱性液4.对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃目前五十一页\总数六十二页\编于九点特效治疗1.轻症单用阿托品,反复,阿托品化2.中度以上及早加用解磷定,反复用药3.根据病情调整剂量目前五十二页\总数六十二页\编于九点[慢性中毒]多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小缺乏有效措施预防为主目前五十三页\总数六十二页\编于九点慢性中毒的预防严格执行农药生产、管理制度加强劳动防护及安全知识教育等目前五十四页\总数六十二页\编于九点

目前五十五页\总数六十二页\编于九点第三节胆碱酯酶复活剂

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒代表药物：碘解磷定（派姆，PAM-I）氯磷定（PAM-