糖皮质激素在COPD加重期的应用专家讲座

糖皮质激素在COPD急性加重期应用顾宇彤复旦大学从属中山医院呼吸科糖皮质激素在COPD加重期的应用第1页肺部疾病功效性损伤：糖皮质激素在COPD加重期的应用第2页COPD全球疾病负担COPD当前已经成为全球主要慢性疾病之一和引发死亡主要疾病之一。许多患者终年遭受这种疾病困扰，因为并发症而过早死亡。COPD是引发人类死亡第四大病因，当前发病率仍在逐年升高。Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated.糖皮质激素在COPD加重期的应用第3页COPD发病率随年纪增加而上升本图显示：整个研究期间，共诊疗出COPD患者579，466例，COPD发病率伴随年纪增加而上升，总体发病率是5.9例/1000人/年GershonAS,etal.Lancet;378:991-6糖皮质激素在COPD加重期的应用第4页COPD发病风险随年纪增加而增加本图显示：医生确诊COPD发病终生风险是27.6%，40岁时COPD发病风险很低，之后风险呈指数级增高。终生发病风险（%）年纪（岁）COPD原始定义COPD高度特异性定义疾病定义临床病史诊治标准最小年纪验证范围COPD原始定义1次住院或1次门诊就诊ICD（国际疾病分类标准）-9491，492，496ICD-10J41-J4435敏感性=85%，特异性=78.4%COPD高度特异性定义1次住院或2年内3次以上门诊就诊ICD-9491，492，496ICD-10J41-J4435敏感性=57.5%，特异性=95.4%GershonAS,etal.Lancet;378:991-6糖皮质激素在COPD加重期的应用第5页

GOLD修改内容关键点修改内容关键点GOLD旧版指南名称定义诊疗评定治疗COPD全球策略文件COPD是一个能够预防和能够治疗常见疾病,其特征是连续存在气流受限。气流受限呈进行性发展,伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病严重程度依据临床症状和危险原因接触史可考虑临床诊疗，肺功效检验是确诊条件评定基于患者症状，肺功效，急性加重史及合并症个体化治疗，依据患者症状严重程度、急性加重风险、药品可取得性及患者对药品疗效反应COPD治疗指南COPD是一个能够预防和治疗疾病，常伴有一些显著肺外作用(即全身效应)，可对患病个体带来严重后果，气道不完全可逆性气流受限为其特征，气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体异常炎症反应相关结合症状和接触危险原因，肺功效检验是诊疗金标准评定严重程度分级基于肺功效升阶梯治疗，采取在基础治疗上添加不一样种类药品，或联合使用不一样治疗方法4/26/20236糖皮质激素在COPD加重期的应用第6页(吸入支气管舒张剂后)COPD临床严重程度肺功效分级级别特征描述I期（轻度）FEV1/FVC70%，FEV1≥80%预计值通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。此时，患者本人可能还没认识到自己肺功效是异常。II期（中度）FEV1/FVC70%，50%FEV180%预计值伴有症状进展和气短，运动后气短更为显著。此时，因为呼吸困难或疾病加重，患者常去医院就诊。III期（重度）FEV1/FVC70%，30%FEV150%预计值气短加剧，而且重复出现急性加重，影响患者生活质量。IV期（极重度）FEV1/FVC70%，FEV130%预计值或FEV1<50%预计值，或伴有慢性呼吸衰竭(GOLD删除）此时，患者生活质量显著下降，假如出现急性加重则可能有生命危险。中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南.中华结核和呼吸杂志,,30(1)：8-17.7糖皮质激素在COPD加重期的应用第7页COPD:clinicalcourseAcontinuousdisability

attributedtodeclineinlungfunction?糖皮质激素在COPD加重期的应用第8页COPD合并症合并症肺部感染肺癌骨质疏松抑郁焦虑缺血性心脏病心律失常充血性心力衰竭系统性高血压代谢性综合征体重减轻肌肉无力糖尿病GOLDRevision9糖皮质激素在COPD加重期的应用第9页ChronicBronchitis慢性支气管炎Emphysema肺气肿Bronchiolitis

细支气管炎Smallairwaysdisease小气道疾病糖皮质激素在COPD加重期的应用第10页COPD加重期定义糖皮质激素在COPD加重期的应用第11页COPD加重后果糖皮质激素在COPD加重期的应用第12页加重原因和作用WedzichaJA,SeemungalTA.Lancet.Sep1;370(9589):786-96.细菌病毒污染作用COPD气道发炎气流受限支气管收缩气道发炎加剧动态性过分充气症状加重心血管并发症全身炎症糖皮质激素在COPD加重期的应用第13页COPD急性加重与肺功效HurstJR,etal.NEnglJMed.Sep16;363(12):1128-38.病人百分比（%）（N=945）（N=900）（N=293）糖皮质激素在COPD加重期的应用第14页Exacerbationsinfollowingyear第1年第2年第3年HurstJ.R.etalECLIPSENEnglJMed;363:1128-1138基于患者风险估测无急性加重患者有1次急性加重患者≥2次急性加重患者ECLIPSE研究:

急性加重病史能够更加好预测未来急性加重风险

2023/4/2615糖皮质激素在COPD加重期的应用第15页GOLD指南（）:

急性加重风险成为COPD评定分级主要原因GOLD指南（）COPD评定应基于患者症状、急性加重风险、气流受限程度及合并症对症状和急性加重风险个体化评定应被纳入稳定时COPD管理策略基于FEV1为主要评定指标COPD管理策略更新ACDB风险（GOLD气流受限分类）4321≥210mMRC<2mMRC≥2CAT<10CAT≥10风险（急性加重史）症状（mMRC或CAT评分）GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease().SummaryHandout.糖皮质激素在COPD加重期的应用第16页每项得分最低0分，最高5分；8项共计得分范围0-40分CAT（theCOPDassessmenttest）评分表我从不咳嗽我肺部里完全没有痰（粘液）我胸部完全没有压迫感我爬山或上楼梯时不会感到气喘我在家做任何事时，体力都没有问题我离家活动时非常自信，并不会因为肺功效而有任何问题我睡眠很好我精力充沛我一直咳嗽我肺部里都是痰（粘液）我胸部充满压迫感我爬山或上楼梯时感到非常气喘我在家做任何事都感到力不从心因为肺功效不好，我离家活动时完全没有自信因为肺功效不好，我睡眠很差我完全没有精神糖皮质激素在COPD加重期的应用第17页功效性呼吸困难分级

-调整英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）无显著呼吸困难（猛烈活动除外）0

快走或上缓坡时有气短1因为呼吸困难比同龄人走得慢或者以自己速度在平地上行走时需要停下来呼吸32在平地上步行１００米或数分钟后需要停下来呼吸43显著呼吸困难而不能离开房屋或者当换衣服时气短418糖皮质激素在COPD加重期的应用第18页治疗目标使当前加重危害最小化

预防随即病情进展糖皮质激素在COPD加重期的应用第19页治疗方法

药品治疗：支气管扩张剂：短效支气管扩张剂（证据C）甲基黄嘌呤（证据B）糖皮质激素（证据A）抗生素（证据B）呼吸支持：控制性氧疗(证据A)机械系通气（证据A）（非创伤性）（创伤性）糖皮质激素在COPD加重期的应用第20页COPD急性加重处理流程给予或增加支气管扩张剂，并考虑应用抗生素数小时内进行评定病情没有缓解或改进症状、体征缓解或改进继续治疗，如有可能，药品减量考虑长久药品治疗加用糖皮质激素数小时内再评定症状、体征继续恶化住院治疗COPD急性加重院外治疗糖皮质激素在COPD加重期的应用第21页COPD急性加重处理方案依据症状、血气、X线胸片等评定病情严重程度控制性氧疗并于30-60分钟后复查血气应用支气管扩张剂加用口服或静脉糖皮质激素考虑使用抗生素（口服或静脉）：当有细菌感染临床表现时整个治疗过程中应注意---监测液体平衡和营养情况---考虑使用皮下肝素注射---识别和处理相关疾病（如心力衰竭、心律失常）---对患者情况进行亲密监测考虑应用无创机械通气病情严重但尚不危及生命COPD加重者在急诊或住院治疗方案酸中毒患者非酸中毒患者雾化吸入激素治疗可替换全身激素雾化吸入激素替换或部分替换全身激素？?糖皮质激素在COPD加重期的应用第22页肺部疾病功效性损伤：糖皮质激素在COPD加重期的应用第23页糖皮质激素作用改进肺功效(FEV1)和动脉血氧不足(PaO2)(证据A)可降低早期复发风险，改进肺功效并缩短住院时间提议口服泼尼松治疗30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改为10-14d)GunenHetal.CurrentOpinioninPulmonaryMedicine,15:133–137糖皮质激素在COPD加重期的应用第24页雾化吸入激素治疗AECOPD抗炎机制

——糖皮质激素作用路径经典作用路径：经过胞内核受体介导经典基因组作用，通常

需要数小时甚至数天1。非经典作用路径（数分钟）膜受体介导特异性非基因组作用1经过与细胞膜理化交互作用发挥非特异性非基因组作用1经过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。

1.周建等.生理科学进展;35(2):143-1452.WannerA,etal.ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety..1;235-238糖皮质激素在COPD加重期的应用第25页经典路径－糖皮质激素基因组机制基础与临床内分泌学..P72糖皮质激素在COPD加重期的应用第26页糖皮质激素非经典作用路径糖皮质激素在COPD加重期的应用第27页全身性激素和吸入激素比较全身性激素对肺以外器官也会有显著副作用；吸入激素全身性生物利用度几乎为零。全身性激素在肺起效时间为6-7h，24h时作用最大；吸入激素在第1个小时内起效，数小时后作用最大。GunenHetal.CurrentOpinioninPulmonaryMedicine,15:133–137糖皮质激素在COPD加重期的应用第28页骨：骨质疏松和骨折眼：白内障和青光眼代谢：肥胖、糖代谢紊乱皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素从容循环系统：高血压内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴性功效异常易发感染精神症状全身激素治疗主要不良反应糖皮质激素在COPD加重期的应用第29页全身激素治疗不良反应

——骨密度降低和骨折一项研究调查117例口服糖皮质激素COPD患者58%患者有骨质疏松症，61%有椎骨骨折在使用中位剂量为30mg泼尼松龙治疗亚组，患者发生椎骨骨折风险增高近

2倍(OR=1.94)。泼尼松龙可降低骨矿物质密度（BMD）WalshLJ,etal.AJRCCM.;166:691-6951.943.381.241.0泼尼松龙累计使用剂量是

发生椎骨骨折强相关危险因子。1.943.381.241.0中位剂量7153061

剂量范围糖皮质激素在COPD加重期的应用第30页全身激素治疗不良反应

——高血糖症一项对10项随机、对照试验Meta分析，研究口服和静脉皮质激素对COPD急性发作患者疗效和安全性1口服和静脉皮质激素(相对于抚慰剂):

↑危险性药品相关副作用(OR:2.29)1高血糖症(OR:5.48)1体重增加2食欲增加2失眠21.Wood-Bakeretal.CochraneDatabaseofSystematicReviews.;1:CD0012882.AaronSD,etal.NEnglJMed.;2618-25.糖皮质激素在COPD加重期的应用第31页①可造成咳嗽、声音嘶哑及咽部刺激感；②可能口腔咽喉部白色念珠菌感染；吸入激素治疗主要不良反应糖皮质激素在COPD加重期的应用第32页雾化吸入糖皮质激素优势雾化吸入糖皮质激素作用快速，安全性高效使其成为治疗AECOPD理想选择直接进入支气管和肺部降低了全身药品用量使用安全可靠快速发挥作用副作用小无需特殊吸入技巧雾化吸入糖皮质激素糖皮质激素在COPD加重期的应用第33页布地奈德----

高气道选择性吸入性糖皮质激素CH2OHC=OOOCHC3H71716HOOAstraZeneca,dataonfile糖皮质激素在COPD加重期的应用第34页布地奈德特殊分子结构奠定了药理学基础高气道选择性全身效应低长期有效抗炎16α/17α位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过灭活作用强独特酯化作用，延长在气道滞留时间BrattsandR.etal.,ClinTher,,25(SupplC):C28-C41糖皮质激素在COPD加重期的应用第35页布地奈德独特酯化作用，延长药品在气道停留时间，确保长期有效抗炎作用BrattsandR,Miller-LarssonA.etal.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher,,25(SupplC):C28-C41.酯化作用胞膜受体胞浆受体无活性布地奈德酯化物酯解作用长链脂肪酸糖皮质激素在COPD加重期的应用第36页布地奈德是唯一雾化糖皮质激素GOLD推荐

雾化吸入布地奈德能够替换口服糖皮质激素1循证医学支持，雾化吸入糖皮质激素和全身性激素一样，能有效降低急性加重,减缓肺功效下降21.GOLD

2.YangIA,etal.CochraneDatabaseSystRev.Apr18;(2):CD002991.糖皮质激素在COPD加重期的应用第37页雾化吸入糖皮质激素有效治疗

COPD急性加重EurRespirJ;29:660–667一项为期10天包含159例COPD急性加重患者随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂＋

强松龙组支气管扩张剂＋

布地奈德组60504030FEV1%predBaseline24h72h7days10days住院时间**与支气管扩张剂组相比P=0.004糖皮质激素在COPD加重期的应用第38页雾化吸入糖皮质激素治疗

COPD急性加重安全性更加好EurRespirJ;29:660–667一项为期10天包含159例COPD急性加重患者随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂＋

强松龙组支气管扩张剂＋

布地奈德组130120110100Baseline24h72h7days10days住院时间血糖mg·dL-1***与其余两组相比，P<0.05糖皮质激素在COPD加重期的应用第39页布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险主要研究数据（抚慰剂对照）补充分析数据（非抚慰剂对照）26项研究60项研究年纪≥4岁年纪≥4岁布地奈德使用组：n=9067布地奈德使用组：n=33496抚慰剂对照组：n=5926氟替卡松使用组：n=2773Cox相对危险回归模型分析糖尿病发生风险或者高血糖相关不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)PaulO´Byrneetc.AbstractofERS糖皮质激素在COPD加重期的应用第40页布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险主要研究数据糖尿病或高血糖相关AEs比较糖尿病或高血糖相关SAEs比较补充研究数据：整体患者群中糖尿病或高血糖相关AEs和SAEs发生率分别为0.19%和0.03%，和主要研究数据中抚慰剂组没有统计学差异。在更高剂量布地奈德使用患者中也并没有发觉相关风险增加。发生率（%）发生率（%）相对风险(HR)0.98[95%CI:0.38–2.50]p=0.96PaulO´Byrneetc.AbstractofERS糖皮质激素在COPD加重期的应用第41页与全身激素相比，布地奈德安全性高陈怡等.临床急诊杂志.,8(4):201-202研究入选96例AECOPD患者，随机分组：48例患者接收普米克令舒4mg雾化吸入，天天2次，共10d；48例患者接收静脉甲强龙40mg，天天3次，共3d，后改为天天1次共7d。糖皮质激素在COPD加重期的应用第42页全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算雾化吸入激素疗效相近，安全性更佳！全身用激素疗效必定，但不良反应常见！泼尼松龙40mg≈雾化吸入布地奈德

?mg糖皮质激素在COPD加重期的应用第43页雾化吸入激素治疗AECOPD研究BUD4mg/d（2mgbid雾化吸入）vs口服泼尼松龙30mg/d（30mgqdpo）——MoriceAHetal,ClinicalPharmacology&Therapeutics.1996,60,675-678.BUD8mg/d（2mgq6h雾化吸入）vs口服泼尼松龙60mg/d（30mgq12hpo）——Maltaisetal.AmJRespirCritCareMed.;165:698-703.BUD8mg/d（4mgbid雾化吸入）vs静脉泼尼松龙40mg/d（40mgivqd）——Miricietal.ClinDrugInvest.;23:55-62.BUD6mg/d（1500ugqid雾化吸入）vs静脉泼尼松龙40mg/d（40mgivqd）——GunenH,etal.EurRespirJ.,29:660-667.糖皮质激素在COPD加重期的应用第44页全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算一项随机对照研究随机分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改进患者肺功效，且二者之间无统计学差异Miricietal.ClinDrugInvest.;23:55-62.静脉激素治疗组（PS组）泼尼松龙40mg静脉用qd

×10d雾化激素治疗组（NS组）布地奈德混悬液4mg雾化吸入bid

×10d*该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素治疗44例AECOPD患者疗效雾化吸入布地奈德8mg/d≈静脉应用泼尼松龙40mg/d糖皮质激素在COPD加重期的应用第45页全身用糖皮质激素等效剂量换算

氢化可松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松地塞米松20mg5mg5mg4mg4mg0.75mg糖皮质激素在COPD加重期的应用第46页惯用吸入型糖皮质激素每日

剂量高低与交换关系

药品低剂量（μg）中剂量（μg）高剂量（μg）二丙酸倍氯米松200～500500～1000＞1000布地奈德200～400400～800＞800丙酸氟替卡松100～250250～500＞500糖皮质激素在COPD加重期的应用第47页气动雾化器惯用类型呼吸同时雾化器常规连续气流雾化器糖皮质激素在COPD加重期的应用第48页药品被直接送到呼吸道和肺部，作用于局部受体或位