(32)-第一章药物的化学结构与构效关系

第一节药物的基本结构药效基团+药动基团+毒性基团（1）药效基团：能被受体所识别的、与受体受点所识别结合起关键作用的药物分子的分子片段及三维空间位置的排布（2）药动基团：是药物分子中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的基团，这些基团本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药代动力学性质，当其与药效基团配合组成化合物时，就可能成为疗效显著的药物。方法：一般是将生理上或生化上容易被机体吸收或接受的物质或基团作为载体或导向基连接到活性物质上。（3）毒性基团：致突变、致癌基团，蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。立体化学的作用主要包括几何异构构象异构光学异构立体化学的作用

（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。Z-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇氯普噻吨几何异构体侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。（2）构象异构：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断开）而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象（conformation）。这种因单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构体。,我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferentialconformation），一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补，即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象。药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性（conformationalequivalence），从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。（a）氯丙嗪的构象（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠氯丙嗪的空间构象研究二氢吡啶类药物立体构象X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳构象等效性（3）光学异构

手性药物手性及手性药物手性药物的分类手性药物的研究意义手性药物的合成方法手性是自然界的基本属性宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。LouisPasteur法国化学家巴斯顿什么是手性？从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。什么是手性？太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。什么是手性？2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。什么是手性？在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的。右手性多花紫藤什么是手性？什么是手性？长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋什么是手性？在平面上，直线运动和旋转运动相结合就产生螺旋线，而在空间就产生螺旋面。螺旋线和螺旋面不存在双侧对称，它们旋转的方向不是往左就是向右。在贝类中较普遍的方向是往右旋转什么是手性？DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是L型氨基酸，多糖和核酸的单糖是D型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L型的。生物分子的手性什么是手性？

有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨拉姆

(AbdusSalam,1979年诺贝尔物理奖获得者)设宴请客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速影响全桌，最后人人都拿左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。手性的起源：萨拉姆规则什么是手性？严格地来说，手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素而言。但通常，手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以含有效的对映体为主。手性药物什么是手性药物？手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。

手是手性的—右手与左手成镜像。什么是手性药物？药物的手性因素手性四面体手性碳手性硫手性叔胺虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。手套与左右手的相互关系手性药物的类别手性药物的活性分类你死我活：一种有活性，一种有毒性；你强我弱：一种有活性，一种无活性；各种对映体具有不同的活性;两种对映体具有互补性。

在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就可能存在四种不同的情况：在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂Metolachlor以消旋体的形式问世以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以手性的替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向环境中排放8千多吨化学物质。

研究意义：手性技术与手性产品符合绿色化学原则可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”研究意义：手性与人类健康:“反应停”悲剧沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性

1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。

进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。(S)-thalidomide(R)-thalidomide沙立度胺（Thalidomide）事件原因出自代谢产物。S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。♧世界手性药物销售以每年15%以上的速度增长研究意义：巨大的手性药物市场手性药物的市场效益1801990年22%3561993年21%9101997年11701999年13%1320亿美元2000年比上年增长手性药物销售年度1993年97个热销药物中，手性药物仅占20%1997年全世界100个热销药物（852亿美元）中，50个是单一对映体（手性药物，428亿美元）目前手性药物在新药中的比例已占到1/3,2000年的销售量已达到1233亿美元。开发单一对映体药物美国FDA于1992年3月公布了一系列准则以指导这类药物的开发，要求当开发药物是外消旋体时，必须对两种异构体进行研究并证明它们都无任何有害的毒副作用，这是药品审评机构对外消旋体药物所加的种种限制，使得手性药物的开发提到很重要的议事日程上。手性药物的研究意义我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。手性药物的现状临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种，98.5%以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种，11.6%以外消旋体给药467种外消旋转换就是将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物优点：1.剂量可以减半，毒副反应可以大幅度降低，特别是可以避免某些与药效无关的毒副反应

2.延长该药的专利保护期R-沙丁胺醇,R-氟西汀,S-美托洛尔，Ｓ-特非那定，R-尼群地平

3.节省成本，开发新药4年300万美元；10年2.3亿美元

4.进一步开发成非处方药品易于批准获得手性化合物的不同途径拆分和或或手性池前手性化合物天然手性化合物消旋化合物催化不对称合成

2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯(W.S.knowles)、日本化学家野依良治(R.Noyori)和美国化学家夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到“手性”产物。孟山都公司的L-多巴生产工艺第一例工