生物医学材料和生物体间的相互作用专家讲座

四、生物医学材料引发感染、钙化和肿瘤

(Infection,CancerandCalcificationcausedbyBiomedicalmaterials)

生物医学材料和生物体间的相互作用第1页生物医学材料植入体内对宿主人

体影响是一个相当复杂病理

过程。其中感染、钙化和肿瘤这

些现象临床意义极其主要。生物医学材料和生物体间的相互作用第2页

（一）感染

生物医学材料和生物体间的相互作用第3页感染是植入材料在临床上最常见主要并发症之一，植入患者大约１％～１０％发生感染。生物医学材料和生物体间的相互作用第4页在美国，每年因使用高分子材料引发感染已超出８５万例。生物医学材料和生物体间的相互作用第5页对植入感染机理还缺乏了解，所以预防和处理由植入引发脓毒败血症还依然只能靠临床经验。

生物医学材料和生物体间的相互作用第6页表３-４一些植入术后感染率临床统计

植入高分子替换物手术名称感染率（％）

使用含抗菌素骨水泥固定全关节置换手术１～４

心脏瓣膜置换术１～４

人工血管置换术１～６

心脏起搏器植入术１～２

生物医学材料和生物体间的相互作用第7页材料植入体内或与人体组织血液接触可经过以下路径引发感染。生物医学材料和生物体间的相互作用第8页

植入手术过程中，对上皮和粘膜屏障损伤，给微生物提供了进入血液循环和深部组织路径。生物医学材料和生物体间的相互作用第9页在生产或植入过程中，因为污染了无菌材料，从而使微生物不可防止地进入患者体内。生物医学材料和生物体间的相互作用第10页植入物本身含有很强加重组织感染易感性。生物医学材料和生物体间的相互作用第11页

细菌或其它微生物进入体内组织正常反应包含有巨噬细胞自由迁移到感染部位和炎症细胞相继发生作用。植入材料经过限制巨噬细迁移到感染组织，从而阻断抗感染生理过程，也有可能是从植入物中释放可溶性成份或表面—介质间相互作用，干扰巨噬细胞杀菌机制。生物医学材料和生物体间的相互作用第12页主要是植入物周围高密度纤维组织包膜形成后可起机械性屏障作用，阻止巨噬细胞迁移到界面，使得细菌在植入物附近存活下来。经过消除宿主防御机制,植入物部位坏死组织将使感染浸入和扩散。生物医学材料和生物体间的相互作用第13页有可能因为植入物对不一样微生物吸附和炎症反应有差异，使得引发感染能力随植入材料化学性能不一样而有很大差异。生物医学材料和生物体间的相互作用第14页形态也与感染相关，单纤维材料似乎比有孔或复合纤维材料含有更强抗感染能力。生物医学材料和生物体间的相互作用第15页在植入物引发感染过程中，补体与材料相互作用是否起作用或起多大作用还不在清楚。生物医学材料和生物体间的相互作用第16页有可能起抑制作用，也有可能起加重作用。比如，当激活作用增强时，产生更多Ｃ２ａ和Ｃ５a，这些产物能增加多核细胞在植入物部位浓度，起到抑制局部炎症反应。生物医学材料和生物体间的相互作用第17页

（二）钙化

生物医学材料和生物体间的相互作用第18页生物医学材料表面形成钙化常使材料丧失功效，使植入失败。生物医学材料和生物体间的相互作用第19页生物体内产生病理钙化有两种，一个为转移性钙化，另一个为营养不良性钙化。生物医学材料和生物体间的相互作用第20页转移性钙化是因为组织中钙含量都是正常，也就是说不会有转移性钙化产生，所以在血泵上形成钙化属于营养不良性钙化。生物医学材料和生物体间的相互作用第21页钙化现象尤其是在植入者（宿主）较年轻时易发生，在儿童中发生率更高。生物医学材料和生物体间的相互作用第22页营养不良性钙化不论在儿童还是在成人皆可产生。生物医学材料和生物体间的相互作用第23页按钙化形成原因可将钙化分成两种：一个是内源性钙化，第二种是外源性钙化。生物医学材料和生物体间的相互作用第24页所谓内源性钙化是指材料本身原因所引发钙化。外源性钙化则是指材料以外原因如血细胞等所引发钙化。生物医学材料和生物体间的相互作用第25页材料与血液接触后，其表面会有各种细胞沉积，这些细胞在这些区域沉积很长一段时间后，细胞就会死亡，局部pH值就会改变，从而吸附钙质，首先形成无定形磷酸钙盐，随即转变成结晶型磷酸钙，最终形成羟基磷灰石。这就是钙化产生一个基本过程。生物医学材料和生物体间的相互作用第26页在这一过程中存在有许多影响原因，比如机械运动。机械运动不是原发性原因而只是个继发性原因，只是加速了材料表面钙化过程，亦即在有应力存在处先发生钙化。再如材料表面潜在一些缺点也会加速钙化发生，如折叠也对钙化产生影响，凝血也可加速钙化产生。生物医学材料和生物体间的相互作用第27页对于人工血管来说，因纤维编织表面易吸附细胞更易形成钙化。假如材料易吸附细胞且吸附得较厚，则因为底层细胞供氧不足而先坏死，继而产生钙化。生物医学材料和生物体间的相互作用第28页以上所讨论这些原因都是加速钙化原因，而非真正造成钙化原因。体液方面原因如钙、磷含量、成骨素、脂质和脂蛋白水平也是加速钙化原因。生物医学材料和生物体间的相互作用第29页抗血小板聚集药品可预防血小板在材料或血泵表面聚集。从这一点看，这类药品必定在防钙化方面有一定作用。生物医学材料和生物体间的相互作用第30页

在人工心瓣上惯用表面活性剂处理，效果很好。这可能是表面活性剂预防了细胞在材料表面粘附。生物医学材料和生物体间的相互作用第31页近年有些人认为，在局部使用钙通道阻滞剂可预防钙化。但普通说来这可能对预防内源性钙化有用，而对预防外源性钙化不起作用。生物医学材料和生物体间的相互作用第32页最终有一点值得注意，即使心血管系统和软组织植入材料矿物化是不需要，但植入物刺激钙化对一些牙科、矫形、上颌面和耳鼻喉应用是有益。生物医学材料和生物体间的相互作用第33页

（三）肿瘤

生物医学材料和生物体间的相互作用第34页生物医学材料致癌性是一个在应用上引人注目标问题。尽管多年临床试验以及一些用之有效人工器官使用过程中极少发生肿瘤，不过一些动物试验肿瘤发生瘘见不鲜。生物医学材料和生物体间的相互作用第35页最近报道病例有金属矫形植入物和合成纤维人工血管周围发生肉瘤性损伤。生物医学材料和生物体间的相互作用第36页还有一些病例报道，１９年前植入胸膜外压迫结核肺腔聚甲基丙烯酸酯球引发骨外软组织部位软骨肉瘤，在肌肉间注入铁部位发生肿瘤，以及人工指关节中硅扩散到腋窝淋巴结而诱发恶性淋巴瘤。仅从肿瘤和植入物部位关系还不能证实其发病相关性。生物医学材料和生物体间的相互作用第37页植入物引发癌变通常发生较晚，７５％以上是在植入１５年后发生，而且在人体内肿瘤绝大多数含有较长潜伏期。生物医学材料和生物体间的相互作用第38页分析大量临床和动物试验结果初步搞清了一些问题：

生物医学材料和生物体间的相互作用第39页１.动物试验结果表明引发恶性肿瘤原因与埋入材料外形相关。

生物医学材料和生物体间的相互作用第40页粉末状或海绵状材料几乎不会发生恶性肿瘤，纤维状材料也极少发生，只有片状材料才轻易发生。且片状材料，还与埋植方法相关，连续放置片要比打孔放置片，恶性肿瘤发生率要高得多，而且和孔大小及数量相关。生物医学材料和生物体间的相互作用第41页当植入材料表面变粗糙或变软时，肿瘤潜伏期延长，但发病率并不降低。生物医学材料和生物体间的相互作用第42页所以初步认为植入物表面连续性是诱发肿瘤先决条件，而且材料表面也影响诱变率。生物医学材料和生物体间的相互作用第43页

２试验观察明确了肿瘤发生率和组织反应后形成纤维组织包膜厚度及成熟度有直接关系。而与激活细胞炎症反应程度呈反比关系。

生物医学材料和生物体间的相互作用第44页３被致癌物质污染或在生物老化过程中释放致癌物质高分子材料，埋植在动物内会引发恶性肿瘤。生物医学材料和生物体间的相互作用第45页

４现有数据表明植入物引发肿瘤基本发展过程为：（１）在植入物急性反应过程中

发生细胞增生和组织浸润。（２）在植入物周围形成一个界限分明纤维组织包膜。（３）

组织反应静止期，即与植入物接触巨噬细胞处于潜伏状态和吞噬功效失活期，肿瘤前体细

胞与植入物表面直接接触。（４）肿瘤前体细胞最终成熟为癌变细胞。（５）肉瘤性增生。生物医学材料和生物体间的相互作用第46页

这个过程表明，肿瘤潜在性最初取得和决定肿瘤特征并不取决于敏感细胞和植入物之间直接物理或化学作用，而与植入物包膜中营养血管降低，同材料靠近部分组织细胞新陈代谢受阻，与体液直接代谢营养和氧都不够充分，以及连续经受异物刺激，引发细胞异常

性分化，造成突变相关。生物医学材料和生物体间的相互作用第47页

不要采取连续相邻片状材料埋植法，防止材料外包膜增厚，不使材料与生物体组织因有间隙而发生相对运动，材料存在要使周围组织生态尽可能不受影响，材料不溶解出有刺激性，乃至有毒物质来。生物医学材料和生物体间的相互作用第48页

五、生物医学材料对人体补体系统激活

生物医学材料和生物体间的相互作用第49页生物医学材料造成产生一系列全身免疫反应，包含体液反应和细胞反应。其中，体液反应包含凝血系统激活、补体系统激活、激肽系统激活、溶纤系统激活等。生物医学材料和生物体间的相互作用第50页

（一）人体补体系统介绍

生物医学材料和生物体间的相互作用第51页人体补体系统是由２０各种血浆蛋白组成。假如以Ｃ来表示补体，则可用Ｃ１（Ｃ１ｑ，Ｃ１ｒ，Ｃ１ｓ，３个亚单位）、c４、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９来表示９个主要补体组分。补体组分在血液中通常是以非活化分子形式存在。当血液与适当外来刺激物相接触后，这些非活性分子就会被酶裂解成为含有生物活性蛋白及多肽。

生物医学材料和生物体间的相互作用第52页

补体系统激活有两条路径，分别称为经典激活路径及旁路激活路径。经Ｃ１激活开始，按上述次序活化路径称经典激活路径。这一经典激活路径始于免疫复合物与Ｃ１结合。随即，经经典路径成份Ｃ１，Ｃ４和Ｃ２进行装配组合和被酶裂解。旁路路径激活则是绕过Ｃ１、Ｃ４、Ｃ２而从Ｃ３开始故称为旁路。生物医学材料和生物体间的相互作用第53页

（二）生物医学材料对补体激活

生物医学材料和生物体间的相互作用第54页

人们已经发觉，在进行体外循环如心肺旁路、血液透析以及膜式血浆分离时，都会引发补体激活，释放出炎症介质如Ｃ３ａ、Ｃ５ａ。血液与透析膜或其它高分子材料接触时会引发补体系统旁路激活。

生物医学材料和生物体间的相互作用第55页

这一激活过程关键一步是Ｃ３与材料表面发生共价键合。因为Ｃ３分子上带有含碘酸酯基团活性位，磺酸酯基团可与材料表面亲核基团发生反应。所以，材料表面带在羟基或胺基基团可促使Ｃ３在材料表面沉积而激活补体。

生物医学材料和生物体间的相互作用第56页

补体被激活，Ｃ３分子被酶分解成低分子量Ｃ３ａ多肽片断和Ｃ３ｂ本体片断。Ｃ３ｂ与活性表面结合而Ｃ３ａ则进入体液中。随即，Ｃ５被活化，Ｃ５活化后产生Ｃ５ａ糖多肽进入体液中，而Ｃ５b则结合在材料表面c３ｂ上。

生物医学材料和生物体间的相互作用第57页

有研究者发觉，高分子材料也可引发补体系统经典路径激活。编织涤纶人工血管植入人体后可经过经典路径和旁路路径引发补体激活。涤纶可引发人体产生显著水平Ｃ４ａ，而Ｃ４a只有在经典路径补体激活时才产生。

生物医学材料和生物体间的相互作用第58页

表面带有胺基、羧基、氰基或酚基聚合物，其表面可吸附免疫球蛋白，经过表面吸附免疫球蛋白而引发经典路径补体激活。

生物医学材料和生物体间的相互作用第59页

许多酸性聚合物如聚肌苷酸、硫酸葡聚糖及硫酸纤维素等可直接经过经典路径激活补体而不需免疫球蛋白参加。

生物医学材料和生物体间的相互作用第60页

（三）补体激活对人体影响

生物医学材料和生物体间的相互作用第61页

补体激活会对机体产生何种影响呢？第一个就是过敏反应。生物医学材料和生物体间的相互作用第62页

在透析时还观察到血氧下降，这因为大量嗜中性白细胞聚集于肺毛细血管中，影响到肺泡换气功效，因而出现缺氧现象。生物医学材料和生物体间的相互作用第63页短暂低血压，这可能是由白细胞在肺中聚集而增加了肺循环压力，使得肺血流降低，

所以回到左心房血液降低，体循环血压就降低，经过一段时间后，白细胞回复正常，肺血流增加，血压即升高。生物医学材料和生物体间的相互作用第64页

慢性并发症，如易感染，高恶性肿瘤发生率，软组织钙化，尤其是肺细胞纤维化、钙化及动脉硬化。与重复使用透析膜而对机体免疫系统机能产生影响相关。

生物医学材料和生物体间的相互作用第65页

植入物表面吸附大量白细胞也是因为补体激活缘故，当补体系统被材料激活后，