降钙素原在感染性疾病中的应用

关于降钙素原在感染性疾病中的应用第一页，共八十页，2022年，8月28日一、临床细菌感染/脓毒血症的挑战急诊科

怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室（ICU）脓毒血症的诊断、治疗效果监测等呼吸科呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房手术后是否发生细菌感染的监测

...........血液科是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断

..........第二页，共八十页，2022年，8月28日二、脓毒症的定义及临床诊断ACUTEORGANDYSFUNCTION(SevereSepsis)DEATHSEPSIS

ACCP/SCCMConsensusConference1992

“脓毒症

是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”ACCP:AmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科学会SCCM:SocietyofCriticalCareMedicine危重症监护医学学会感染全身炎症反应综合征脓毒血症严重脓毒血症第三页，共八十页，2022年，8月28日脓毒血症的流行病学美国一年751,000人次致死率28.6%

CritCareMed29.1303-1310.2001致死率20%~50%

Rosen'sEmergencyMedicine,7thed美国第十大死因

NationalCenterforHealthStatistics,2004.老年人因脓毒血症住院比例逐年争加

CritCareMed2001;29:1303.

第四页，共八十页，2022年，8月28日临床指征:

不特异

SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学:

血培养检测阳性率不高，微生物培养时间长等脓毒血症的诊断培养

鉴定及药敏

报告

微生物感染诊断流程第五页，共八十页，2022年，8月28日如何克服这些困难?临床医生仔细观察病情，提高临床诊断的准确性血培养的三级报告制度

脓毒症的血清学诊断第六页，共八十页，2022年，8月28日三、血培养遇到的问题报告时间较长(48–72h)当前遇到的临床灵敏度较低

*国内大多数医院阳性检出率<15%*台湾地区采取双套瓶策略，阳性检出率20%-35%抽血时间点、部位、血量、瓶数等抽血是否规范感染部位是否容易导致血培养阳性血培养污染血培养仍是诊断脓毒症的金标准！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！第七页，共八十页，2022年，8月28日血培养检测败血症

阳性百分率(%)：败血症 15-20严重败血症 25-35败血症休克 50–70国内统计17家医院1次血培养阳性率10.8%，18家医院2次以上血培养阳性率14.8%第八页，共八十页，2022年，8月28日改善血培养报告质量，

关键在实验室

提高血培养阳性率，

关键在临床；第九页，共八十页，2022年，8月28日

血培养阳性率与体温变化的相关性不大

最重要的是临床须遵从“用药前”采血！

在使用抗生素之前采血，阳性率是用药后

采血的2.2倍！第十页，共八十页，2022年，8月28日正视厌氧瓶的功能！增加采血量增加兼性厌氧菌的分离机会增加厌氧菌的分离机会提升阳性率！第十一页，共八十页，2022年，8月28日有没有更为快速的方法帮助临床对脓毒症做出准确诊断呢？第十二页，共八十页，2022年，8月28日WBC白细胞计数Endotoxin内毒素IL-6白介素-6IL-10白介素-10TNF肿瘤坏死因子Procalcitonin降钙素原CRPC反应蛋白ProteinCHMG-1sTREM-1........临床常选择的实验室血清学指标第十三页，共八十页，2022年，8月28日培养

鉴定及药敏

报告

高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断降钙素原

Procalcitonin(PCT)第十四页，共八十页，2022年，8月28日四、降钙素原在临床感染中的应用降钙素原的生物学特性细菌感染/脓毒症的鉴别诊断脓毒症严重程度判断及预后评估协助管理使用抗生素第十五页，共八十页，2022年，8月28日PCT的发现

1993年，法国学者（AssicotM）第一个发现PCT在严重细菌感染时显著升高，而在不是细菌感染时不升高或轻微升高，从而可以在临床上鉴别细菌感染和非细菌感染

第十六页，共八十页，2022年，8月28日（一）降钙素原的生物学特点血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下第十七页，共八十页，2022年，8月28日LinscheidP,etal

CritCareMed04;32:1715-21

Endocrinology03;144:5578-84&05;146:2699-708在病毒感染时，IFN-(-干扰素)大量产生，将会抑制PCT的激活及产生因此，病毒感染时，PCT的浓度将会保持在较低的水平)第十八页，共八十页，2022年，8月28日PCT浓度会随着细菌感染情况升高而病毒感染却受到产生的-干扰素抑制第十九页，共八十页，2022年，8月28日PCTMüllerB.etal.,JCEM2001CT降钙素在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统正常情况下脓毒血症及促炎症细胞因子第二十页，共八十页，2022年，8月28日PCT体内外稳定性好，有利于检测。

血浆中的PCT非常稳定，收集标本24h后，PCT浓度在室温下大约下降12％，在4℃大约下降6％

不受以下因素影响*类固醇药物*检测不受采血后细菌污染的影响*自身免疫性疾病*年龄、性別*免疫功能低下状态:肝硬化、HIV感染

第二十一页，共八十页，2022年，8月28日未确定PCT排出的特定途径，经肾脏排出很少，严重肾功能衰竭的病例中，PCT并不大量升高虽然尿液浓度波动范围较大，但尿液PCT/血浆PCT＝1∶4

因此，对有肾衰竭或接受人工肾替代治疗的病人而言，仍可用PCT来诊断是否细菌感染PCT清除第二十二页，共八十页，2022年，8月28日在一次内毒素刺激的人体试验中

不同的标志物的动力学变化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519快速、高特异性的增长

在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减

半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!第二十三页，共八十页，2022年，8月28日PCT与传统炎性指标的比较WBC计数:不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏，尚有许多因素能够影响WBC计数，缺乏敏感性和特异性ESR：可作为许多感染和非感染疾病诊断的辅助参考指标，但无特异性，影响因素多CRP：是一种急性时相蛋白，多种感染及非感染因素均可引起CRP升高。炎症发生12h后才能检出。因此，CRP对细菌感染诊断准确性较差。IL6：一种前炎症细胞因子，脓毒症时IL6的水平可以诊断感染及判定预后,但其他非感染因素也会引起IL6的非特异性升高第二十四页，共八十页，2022年，8月28日PCT与其他炎症反应因子PCTIL-6CRPPCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标，有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性Mülleretal.,CCM2000lactatesMulleretal.,Circulation2004在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性1-第二十五页，共八十页，2022年，8月28日细菌感染引起的PCT产生的高特异性BeatMülleretal.,JClinEndocrinolMetabol,2000,86:396-404

第二十六页，共八十页，2022年，8月28日Meta-analysis：10篇文献，905个病人PCT:88%敏感性81%特异性CRP:75%敏感性67%特异性

SilmonK.etal.,Clin.Infect.s.2004,39:206-17第二十七页，共八十页，2022年，8月28日PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况：大创伤、大手术、烧伤、OKT3-抗体治疗的前几天小细胞肺癌和甲状腺c细胞癌持续性或重症心源性休克，或持续性器官灌注异常的病人出生48小时内的婴儿长期血液透析患者血浆PCT值可达1.5ng/ml第二十八页，共八十页，2022年，8月28日（二）细菌感染/脓毒症的鉴别诊断P<0.001PCTP=0.029CRPP=0.510WBCMeanareaAUCinpreviousstudiesof0.78(95%CI0·73–0·83)PCT比CRP、WBC体现出更好的诊断准确性第二十九页，共八十页，2022年，8月28日Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎PCTlevels<0.5ng/mlindicateviralmeningitis与CRP相比，PCT有着更好的浓度落差第三十页，共八十页，2022年，8月28日Diagnosisofbacterialinfectionin

febrilepatientswithmalignantdiseases–

differentiationfromothercauseofinflammation

对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断SchüttrumpfS.etal.,CID2006,43:468-473

感染引起

药物引起

肿瘤引起PCTCRP第三十一页，共八十页，2022年，8月28日PCTdifferentiates

feverduetobacterialinfections

fromothercausesinneutropenialeukemiapatients

对嗜中性白细胞减少症的患者，PCT可以很好的区分出细菌感染引起的发热Febrile,bacterialinfectionFebrile,viralinfectionFebrile,noinfectionAfebrile,noinfectionPCTP<0.001bacterial/viralinfection:

PCT>2ng/mlSensitivity:96.5%Specificity:97%HatzistilianouM.etal.,,ClinInvestMed•Vol30,no2,April2007UninfectedpatientsWith/withoutfever:PCT<0.3ng/ml2CRPandIL-6donotdifferentiatebacterialinfectionfromothercausesoffeverinneutropenicleukemiapatients

CRP和IL-6没有这种临床效果第三十二页，共八十页，2022年，8月28日手术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策

是否启用抗生素？在鉴别外科术后感染中的应用第三十三页，共八十页，2022年，8月28日1、72小时以内，PCT血清浓度会明显上升2、72小时以后、无细菌性感染，PCT急剧下降3、如果患者在以后仍出现持续性发热等感染症状，建议每隔1－2天可进行PCT监测。外科术后、大面积创伤、烧伤等患者血清PCT浓度变化第三十四页，共八十页，2022年，8月28日¡Anesthesiology,V107,No2,Aug2007¡MohamedAdelJebali,M.D.,*PierreHausfater,M.D.,?ZoubeirAbbes,M.D.,*ZiedAouni,Pharm.D.,BrunoRiou,M.D.,Ph.D.,¡MustaphaFerjani,MAnesthesiology2007;107:232–8评估PCT诊断心脏外科术后感染的准确性第三十五页，共八十页，2022年，8月28日感染组对照组PCTWBCCRP第三十六页，共八十页，2022年，8月28日KimKE,.KoreanJLabMed.2010Apr;30(2):153-9非感染、导管相关性菌血症、脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克PCTCRP各组PCT水平有显著差别（P<0.05），且与疾病严重程度成正相关PCT是可靠的诊断指标第三十七页，共八十页，2022年，8月28日KimKE,.KoreanJLabMed.

2010

Apr;30(2):153-9

PCT诊断脓毒症的敏感性和特异性均显著高于CRP（P=0.003）非感染、导管相关性菌血症、脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克第三十八页，共八十页，2022年，8月28日PCT与真菌感染念珠菌

念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下，PCT始终在0.05-2之间起伏曲霉菌

PCT会延迟上升

大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十菌血症念珠菌血症

单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律第三十九页，共八十页，2022年，8月28日念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维：对免疫功能低下的患者，如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大

MartiniA,etc.

2010

Jun;60(6):425-30.Epub2010Mar10外科念珠菌感染脓毒症

vs细菌感染脓毒症第四十页，共八十页，2022年，8月28日PCT的ROC曲线面积（0.97）显著大于CRP（0.80）PCT临界值2ng/ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92%，特异性93%CRP最佳临界值为100mg/L,敏感性82%，特异性53%结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性MartiniA,etc.

2010

Jun;60(6):425-30.Epub2010Mar10

诊断念珠菌时PCT和CRP反映敏感性和特异性的ROC曲线第四十一页，共八十页，2022年，8月28日非典型病原体感染中的PCT水平病因降钙素原临界点

(ng/mL)评论参考文献侵袭性真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性仅为

53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血症较不显著;曲霉菌的峰值延后SuppCareCan.2005;13(5):343-6军团菌0.5(平均

13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.2009肺结核2(平均

4.16)敏感性30%特异性82%,建议在HIV患者中使用Int

JTubercLung

Dis.2006

支原体0.5(平均

0.2-0.96)敏感性20%,反应严重程度韓晓华中国当代儿科杂志

2007第四十二页，共八十页，2022年，8月28日（三）细菌感染/脓毒症严重程度判断及预后判断第四十三页，共八十页，2022年，8月28日Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.对脓毒血症的诊断、预后及治疗监测诊断预后监测无论是对脓毒症的诊断、预后评估及治疗监测PCT都体现出最优异的性能第四十四页，共八十页，2022年，8月28日F.M.Brunkhorst,

16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil20072008,PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的

诊断指南SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008:„PCT...oftenuseful“ReimbursementsinseveralmarketsCritCareMed.2008Jan;36(1):296-327

德国关于脓毒血症的诊断指南(2007更新)临床证据证实：提高细菌感染/脓毒血症的诊断质量第四十五页，共八十页，2022年，8月28日细菌感染严重程度判断

在感染疾病严重程度的发展过程中，PCT随着严重程度的不同（局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化PCT血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断第四十六页，共八十页，2022年，8月28日细菌感染/脓毒血症患者治疗效果及预后监测(n=109)F.Stüber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels2001通过PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗策略的成功随着患者对抗生素治疗的响应，引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程第四十七页，共八十页，2022年，8月28日用于脓毒症中的严重程度及预后评估（ICU)*德国重症学会脓毒症诊断指导方针PCT<0.5ng/ml表明脓毒症极其不可能PCT>2ng/ml表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克

PCT参考范围（ng/mL）全身性细菌感染

升级到重度脓毒症和/或败血性休克

临床评估

不可能

低风险

确定低PCT值6-24小时后

可能

较有可能

非常有可能

中度风险

高风险

非常高的风险

在6-24小时后监测PCT，然后是每日监测在6-24小时后监测PCT，然后是每日监测每日监测PCT第四十八页，共八十页，2022年，8月28日下呼吸道感染、门急诊、普通病房中PCT的使用<0.1PCT参考范围（ng/mL）细菌病因学

的解释抗生素治疗的

推荐意见临床评估

非常不可能强烈反对6-24小时后监控PCT

不可能反对6-24小时后监控PCT可能推荐考虑PCT过程非常有可能强烈推荐考虑PCT过程

第四十九页，共八十页，2022年，8月28日腹膜炎患者，差的预后效果持续升高的PCT水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的预后第五十页，共八十页，2022年，8月28日

严重外伤导致脓毒血症患者，生存者PCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的预后第五十一页，共八十页，2022年，8月28日

（四）PCT在管理使用抗生素中的应用第五十二页，共八十页，2022年，8月28日＊在ICU，利用PCT减少患者抗生素的使用（PRORATAtrial）：一个多中心随机对照试验PublishedonlineJanuary23,2010DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1背景：在重症监护室（ICU）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量。第五十三页，共八十页，2022年，8月28日

5所大学附属医院的7个（5个内科，2个外科）重症监护室

1所综合医院的内外科重症监护室共计630名的疑似细菌感染的患者。第五十四页，共八十页，2022年，8月28日第五十五页，共八十页，2022年，8月28日

本研究的结果表明，对于疑似感染的患者，无论是在转入重症监护室时还是在住院期间，降钙素指导的抗生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法。

对于降钙素组的患者，在研究开始的第28天后，降钙素组中的患者不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2.7天，与使用抗生素组相比相对减少了23%第1-28天接受抗生素治疗的患者对比第五十六页，共八十页，2022年，8月28日Lancet2004;363,600-607

＊怀疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用研究背景：在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?)，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用第五十七页，共八十页，2022年，8月28日研究病例组成总共243例怀疑LRTI的患者随机分组标准组＝119例采用临床经验性方法进行诊断及治疗PCT指导组＝124例将PCT纳入诊断及治疗流程第五十八页，共八十页，2022年，8月28日抗生素应用原则对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低（<0.25ng/ml）的患者，建议不应使用抗生素对于有极低PCT值（<0.1ng/ml）的患者，应强烈禁止抗生素治疗6-24小时后控制PCT水平可以考虑抗生素:-呼吸道或血液循环不稳定-威胁生命的共存慢性病-需要转入ICU-PCT<0.1μg/l:社区肺炎严重指数第五级以上或CURB指数>3,COPDGOLD标准第四级以上-PCT<0.25μg/l:CAP和PSI>IV或者CURB>2,COPD和GOLD>III-局部感染(脓肿，积脓)-宿主防御免疫不全(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂)-伴随感染，需要使用抗生素。考虑PCT过程如果已经使用了抗生素:-在第3,5,7天的時候重新测量PCT值；-使用上述相同的界点值停止抗生素；-如果一开始PCT水平>10μg/l，那么当PCT峰值下降80-90%后停止抗生素；-如果PCT持续较高水平，考虑治疗失败（例如耐药菌株，积脓症，ARDS）-问诊病人：根据上次PCT结果決定抗生素使用的时间->0.25-0.5μg/l: 3天->0.5-1.0μg/l: 5天->1.0μg/l: 7天第五十九页，共八十页，2022年，8月28日两组抗生素使用量比较抗生素的使用及成本减少～50％（83％－44％）p=0.03p=0.003p<0.001p<0.001p=0.003第六十页，共八十页，2022年，8月28日OutcomeistheSame

死亡率、临床预后、住院天数、住院期間预后相同Christ-CrainMetal,Lancet04第六十一页，共八十页，2022年，8月28日Christ-Crainetal.,Lancet2004Cut-offPCTvalue=<0.1ng/mL

标准组 PCT指导组

Goodclinicaloutcome好的临床效果97%97%ATBprescribed抗生素用量

83%44%DurationofATBtreatment(d)抗生素治疗天数

12.810.9ATBcostperpatients(US$)抗生素成本

202.5

96.3第六十二页，共八十页，2022年，8月28日＊针对社区获得性肺炎（CAP）患者PCT指导临床抗生素的使用如何确定何时停用抗生素的困难:*多达40%的CAP病人不出现发热*>70%推测为细菌感染的CAP

病人鉴定不出致病细菌结果表明：使用PCT指导抗生素的使用,其用药疗程由12天降至5天，缩短约～55％，但其治疗效果不变n=151(标准组),n=151PCT指导组PCT指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少14%，(99%Vs85%),在整个疗程中，PCT指导组的疗程时间为5天，标准组为12天两组的治疗结果相约:整体为83%减少抗生素的消耗，缩短治疗天数Christ-CrainMetal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr7第六十三页，共八十页，2022年，8月28日＊抗生素治疗加重的慢性阻塞性肺疾病患者(COPD)PCT指导抗生素的使用COPD可由不同的因素引起,如病毒,细菌,污染物等皮质类固醇,抗氧化剂,抗生素等为治疗的选择，在治疗加重的慢性阻塞性肺疾病方面，普遍的都会采用抗生素进行治疗近年来美国的一项调查研究发现，在360家医院、总共69820位慢性阻塞性肺病的患者，有85％左右采用了抗生素治疗第六十四页，共八十页，2022年，8月28日Stolzetal.Chest2007抗生素使用减少(40%vs72%)短期及长期跟踪106标准治疗组，102PCT指导组短期跟踪:(14-21日)，长期跟踪:6个月早期的抗生素使用并未导致后期(住院后6个月)的抗生素使用增加PCT指导组治疗与标准组治疗均有一致的成功率(82.4%vs83.9%)第六十五页，共八十页，2022年，8月28日SchuetzPetal,JAMA.2009;302(10):1059-1066*

应用血清PCT水平指导抗生素使用，以治疗呼吸道感染的ProHOSP随机控制研究目的：监测血清PCT水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下,最大程度地减少滥用抗生素对象：2006年10月-2008年3月瑞士6家医院的1359例严重LRTI患者设计：该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组(PCT组)对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，PCT组则同时参考血清PCT水平终点：死亡、入ICU、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗第六十六页，共八十页，2022年，8月28日入选患者流程图1825例入选LRTI患者排除237例不合格患者筛选出1588例排除207例：51例患者严重免疫抑制29例患者有伴随感染25例患者已服用有效药物45例患者有HAP45例患者有严重并发症12例患者其他情况1381例患者随机分组687例随机分到PCT组694例随机分到对照组16例患者经同意后退出试验1例未跟进34例患者死亡6例患者经同意后退出试验0例未跟进33例患者死亡671例最终入研究分析16例经同意后退出688例最终入研究分析6例经同意后退出636例完成30天随访655例完成30天随访PhillipSchuetz,etal.JAMA,2009(302)10:1059-1066第六十七页，共八十页，2022年，8月28日ProHOSP-FeasibilityinaMulticenterSetting÷PCT与控制组比较监测PCT浓度，结合病情发展，在一定程度上可节省抗生素的使用第六十八页，共八十页，2022年，8月28日PCT组抗生素使用时间低于对照组患者总数(n=1359)P