高等有机合成化学 02.5 成环反应

2.5成环反应2/5/202312.5成环反应

2.5.1三元环

2.5.2四元环

2.5.3五元环

2.5.4六元环

2.5.5中环与大环

2.5.6杂环的形成2/5/20232本节预备知识卡宾结构特征和化学性质羟醛缩合反应机理双烯合成的反应机理2/5/202332.5成环反应环的特点是具有闭合的分子骨架。根据结构可分为脂环和芳环两大类。每一类可分为碳环和杂环，单环和多环等类型。在脂环中，根据成环原子数多少，又可分为三元环、四元环、五元环等不同元数的环系。其中，三、四元环称为小环，五六元环称为普通环，八至十二元环称为中环，十二元以上称为大环。这里仅对常规脂环和芳杂环的合成方法进行简单讨论。2/5/20234分子内的烷基化是形成三元环的经典方法。当丙烷一端含有一个好的离去基，另一端含有强吸电子基时，经分子内的烷基化反应可形成环丙烷衍生物。3.5.1三元环2/5/20235卡宾对烯键的加成是形成三元环的最普通的方法。单线态和三线态卡宾与烯烃加成都可得到环丙烷衍生物，但不同电子状态的卡宾表现出不同的立体化学特征。单线态按协同机理，所得环丙烷保持起始烯的构型；三线态按分步机理，由于加成形成的自由基有足够时间绕C-C单键旋转，于是得到顺、反异构体的混合物。2/5/20236在不同条件下得不同电子状态的卡宾，从而得不同构型的环丙烷衍生物。一些反应如下：2/5/20237二碘甲烷同锌铜合金一起与烯烃作用，是生成环丙烷的一种非常有效的方法，称为Simmons-Simith反应。Simmons-Simith反应中真正的进攻试剂可能是碘代甲基锌(ICH2)2Zn和二碘化锌的平衡物。是高度立体专一的顺式同面加成。2/5/20238一些合成实例如下：2/5/20239卡宾和烯烃的加成也可在分子内进行，这是制备高张力环丙烷衍生物的重要途径2/5/2023103.5.2四元环

四元环也是一种高张力烷，难于用一般方法合成。

活泼亚甲基负离子上的两次烷基化，某些环丙烷衍生物的环扩大光驱动的[2＋2]环加成反应合成环丁烷衍生物的通常途径:

2/5/202311丙二酸酯、1,3-二噻烷的负离子同1,3-二溴丙烷的二次烷基化反应是形成环丁烷衍生物的经典反应。2/5/202312形成环丁烷的另一种方法是利用环丙烷的扩环反应。由于环丙烷容易从烯与卡宾的加成而获得，该方法有应用价值2/5/202313第三种方法是利用两个重键的光或热驱动的[2+2]环加成反应。反应结果两个重键连接成四元环，加热或光照则取决于两个∏键的对称性。2/5/202314分子内的光驱动的[2+2]环加成反应可用于合成一些用一般方法难以合成的分子。例如：

2/5/2023153.5.3五元环五元环是自然界广泛存在的一种环系。近年来，随着一系列具有理论和实际意义的含五元环化合物的制备，开发了许多有价值的形成五元碳环的反应。文献上称这些反应是cyclopentanelation(环戊烷成环反应)总体说来，五元环一般是通过分子内环化反应而制备的。1,4-、1,5-二羰基化合物分子内的羟醛缩合或酯缩合反应是形成五元环最一般的方法。如果所用的二羰基化合物本身是环结构的，反应结果可得稠合的五元环化合物。2/5/202316例如2-甲基-1,3-环戊二酮可用下列方法合成：2/5/202317

3.5.4六元环六元环是最典型的无张力环系，在自然界中分布很广，其中很多化合物例如甾体、萜类具有很强的生理效应或经济价值。

例如分子内的羟醛缩合、酯缩合反应、丁二酸酯与芳环的傅-克反应等，都可形成一个新的六元环。

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与此类似的一个反应是索普(Thorpe)反应。,-庚二腈在金属钠作用下，一个-活泼氢加到CN叁键上，再经水解，即得-环酮羧酸，后者加热脱羧，即是环己酮：2/5/202319另一个形成六元环的反应是Robinson增环反应。环酮与,-不饱和酮或-氨基酮的季铵盐，在曼尼希碱存在下经历Michael加成反应，首先在酮的-位引入烃基，然后再进一步发生分子内羟醛缩合，形成一个与原料并接的稠六元环化合物，后者失水而成双环,-不饱和酮。一些典型实例如下：2/5/202320形成六元环最重要的方法是双烯合成反应。该反应又称为Diels-Alder反应。是共轭双烯与烯烃在加热条件下在两头彼此加成，得环己烯衍生物。其中，共轭双烯称为双烯组分，烯烃称为亲双烯组分。反应按协同方式进行。两种组分通过六元环过渡态一步成环，没有中间体，这种反应称为周环反应。反应的协同性必然导致立体化学的专一性。双烯体亲双烯体加合物

(a)构型保持同向加成2/5/202321内型产物为主环戊二烯与亲双烯体的Diels-Alder反应，产物以内型为主。（b）产物以内型为主2/5/202322双烯合成中，存在着取代基电子效应的显著影响。带有给电子取代基的双烯组分可加速反应，而吸电子取代基则使反应速度减小。反之，在亲双烯组分中，吸电子基团加速反应，给电子基团抑制反应。双烯合成是可逆反应。在一定条件下环己烯衍生物可分解为丁二烯和乙烯衍生物。2/5/202323（c）Diels-Alder反应的定向作用少量主要产物主要产物少量邻、间位取代，以邻位为主；对、间位取代，以对位为主。2/5/202324多环芳烃也能发生双烯合成反应。例如蒽、-乙烯萘等。2/5/202325除上述反应外，苯及其衍生物的部分或全部氢化也是制备六元脂环的一个重要手段。在工业上，大量的苯用于制备环己烷，后者是生产合成纤维的重要原料。有关的反应在还原反应一章中讨论。

近年来，形成六元环的方法获得了一些进展，下列是一些较新的反应。2/5/2023262/5/2023273.5.5中环与大环鲁齐卡(Luzicka)利用,-二羧酸与ThO2共热的方法，首先合成了大环酮，该方法又称为Luzicka环化反应。其中最大的环达到34元。5、6元环的产率可达80％，913元环产率非常低(0.5％左右)，13元环以上产率一般是5-6％。虽然七元以上的中环、大环属于无张力烷，但当使用开链分子关环的方法合成这些环时，由于碳链较长，分子两端相遇的机会比较小，因此不容易成环。2/5/202328Ziegler根据高度稀释的反应溶液，可减小分子间作用的机会，提高分子内反应的原理，在极稀的,-二腈溶液中进行环化反应，经过一种与Dieckmann反应类似的分子内缩合反应得环酮产物。根据所用二腈碳原子数不同，可得5-33元环酮。该方法称为Ziegler反应。

采用很稀的二腈醚溶液进行反应的目的是避免分子间反应的发生。在该情况下，可获得较好的产率。该方法的收率比Ruzicka法好高。其中，5

8元环的产率在95％以上，14

33元环的产率在60

90％之间，但合成9

13元环时产率很低，所以该方法不适合9

13元环的合成。2/5/202329中环可由,-二元酸酯的酮醇缩合(acyloincondensation)来制备。该反应称为Bouvrault反应。在金属钠的惰性无水溶剂中，两个酯基分别形成自由基负离子，然后相连接，所得中间体极性与钠作用成烯二醇钠，经水解得环状-酮醇。2/5/202330分子内的酯缩合反应是酮醇缩合的主要竞争反应，但可通过加入(CH3)3SiCl来抑制。该反应主要用于813元环的制备，为了防止分子间反应的发生，酮醇缩合需要在高度稀释的条件下进行。例如：2/5/2023313.5.6杂环的形成成环原子中含有碳以外的元素时，称为杂环。杂环种类繁多，数量极大，约占有机化合物总数的1/3以上，是有机化学中最庞大的领域。在自然界中广泛存在杂环化合物。例如，碳水化合物、叶绿素、血红素和绝大多数生物碱都是杂环化合物，酶、辅酶以及生物体内也大多含杂环结构。许多杂环化合物对生命现象有重要功能。例如遗传可归结于核酸长链上的六种杂环的排列，治病的药物无论是天然的还是合成的，许多含有杂环结构。在合成中，杂环化合物越来越多地用作合成的中间体、保护基或等价基团。所以，研究杂环的形成是必要的和重要的。2/5/202332苯系芳烃几乎都是以相应的母体为原料进行制备的，极少含有合成苯环的情况。但杂环的合成正好与此相反，除少数自然界中存在较多的杂环母体可供应用外，几乎全部是由相应的链状化合物环化而合成的。根据杂环的结构，选择适当的开链化合物为原料，先关环合成母体杂环，再通过取代基的引入或官能团的改造，最后得到预期的产物。这是合成杂环的一般程序。1.形成杂环的一般途径2/5/202333尽管由开链分子闭环形成杂环的反应多种多样，但是以环合时键的形成方式分类，一般有三种类型

(1)通过碳－杂键形成的环合，

(2)通过碳－杂键和碳－碳键形成的环合，

(3)只通过碳－碳键形成的环合。

由于碳－杂键的形成一般比碳－碳键的形成容易，所以单纯通过碳－碳键的形成而关环的情况很少，一般以前两种方式最常见。2/5/202334以含一个和两个杂原子(Z)的五、六元杂环为例，其成环方式可用下列图表示。图中虚线表示形成新键。

第一种环化方式：

第二种环化方式：2/5/202335从图中可知，大多数杂环的形成是通过碳－杂键或者通过碳－杂键和碳－碳键的形成而实现的。大多数碳－杂键可通过相应的杂原子向羰基碳原子亲核进攻而生成，例如下列反应。碳－碳键也可由羰基化合物的缩合生成。S2/5/202336综上所述，可得五和六元杂环按两种环合方式成环的一般途径第一种环合方式：2/5/202337第二种环合方式：2/5/202338如果原料中另外再含杂原子，通过上述途径可以合成含多个杂原子的杂环，例如：(1，3-二唑)嘧啶2/5/2023392.个别杂环的合成（自学）以1,4-二羰基化合物为原料，按第一种成环方式生成呋喃、吡咯等五元杂环衍生物的方法，称为Paal-Knorr法。反应过程是：2/5/202340以1,3-二羰基化合物和-卤代羰基化合物按第二种环合方法生成呋喃衍生物的方法，称为Feist-Benary法：2/5/202341如果上述两种方法中，原料中含有苯环，而且用含氮化合物作为试剂，则可得吲哚衍生物。例如Fischer吲哚合成法：2/5/202342以1,5-二羰基化合物为原料，与氨或胺作用可得二氢吡啶，后者进一步脱氢生成