免疫抑制患者感染的治疗

免疫抑制治疗患者感染的治疗北京协和医院感染科范洪伟内容免疫缺陷的类型与感染常见的机会性感染案例免疫系统的构成适应性免疫特异性免疫获得性免疫T细胞B细胞抗体固有免疫天然免疫非特异性免疫皮肤和粘膜粒细胞胃酸NK细胞巨噬细胞补体免疫缺陷与感染类型的关系细菌白细胞补体体液免疫细胞免疫肠杆菌科+++++革兰阳性球菌++++++++流感嗜血杆菌+++++铜绿假单孢菌+++++军团菌+产单核李斯特菌+分支杆菌++星形诺卡菌+

真菌/病毒白细胞补体体液免疫细胞免疫曲霉菌++++念珠菌属

全身感染++

粘膜感染+接合菌属(毛霉菌、根霉、梨头霉属)+++新型隐球菌++组织胞浆菌+马尔尼菲青霉菌++肺孢子菌++++巨细胞病毒++单纯疱疹病毒++获得性免疫缺陷的常见原因白细胞缺陷补体缺陷体液免疫功能缺陷细胞免疫功能缺陷白细胞减少

白血病

感染SLE等B因子缺陷脾切除镰刀红细胞贫血低补体血症SLE

营养不良多发性骨髓瘤巨球蛋白血症重链病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干细胞抑制AIDS药物CTX

秋水仙碱

皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤环磷酰胺硫唑嘌呤皮质激素环孢霉素他克莫司麦考酚酯免疫缺陷与致病菌免疫缺陷的类型原因可能的致病菌中性粒细胞减少白血病、化疗、AIDS、SLE、Felty综合征、药物大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌、不动杆菌、金葡、表葡萄、肠球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化异常糖尿病、酗酒、肾功能衰竭、SLE、霍其金病、创伤、PNH葡萄球菌、链球菌和酵母菌粒细胞吞噬功能障碍慢性肉芽肿病、先天愚型、髓过氧化物酶缺乏不产过氧化氢酶的细菌（如金葡、大肠杆菌、白念）B细胞缺乏先天性或获得性低免疫球蛋白血症、烧伤、肠病、骨髓瘤、淋巴细胞性白血病有荚膜的病原体（肺炎球菌、流感杆菌、奈瑟菌、沙门氏菌和弯曲菌）T细胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞内寄生菌、分支杆菌、病毒、真菌和寄生虫补体缺乏先天性各种细菌感染

BMT&HSCT实体器官肿瘤化疗糖皮质激素和免疫抑制治疗强的松：超过20mg/日，30天强的松：总量超过700mgHIV/AIDS器官移植后感染HumanCytomegalovirus

线状双链DNA病毒，属于β疱疹病毒。

巨细胞病毒传播途径：人与人之间密切接触、器官移植、输血、母婴垂直传播人群中感染率高婴儿0.2～2.2%6月新生儿8～60%成人60～100%巨细胞病毒一旦感染，将无法从体内清除免疫功能正常：长期潜伏在体内骨髓祖细胞、内皮细胞及单核细胞免疫功能缺陷：活跃复制，导致疾病巨细胞病毒病的发病机制

机体免疫功能缺陷防御机制丧失病毒活跃复制发病

继发免疫功能缺陷的原因感染性因素（如HIV/AIDS）医源性因素（如大剂量激素、化疗、免疫抑制剂等）器官移植其它：肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等移植后活动性巨细胞病毒病感染发生情况（无预防给药时）移植种类HCMV病发生率骨髓40%~50%心肺39%心脏25%肝脏、胰腺29%肾脏9%巨细胞病毒病巨细胞病毒病对宿主的影响病毒血症：炎性反应器官受累表现：肝脏、肺脏、胃肠道、肾脏、视网膜等移植器官功能不全：（急性排异反应）加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等机会感染性疾病致动脉粥样硬化、致癌、致畸、致DM等CMV感染的临床表现先天感染——宫内发育迟缓、智力、听力、共济障碍等后天感染——无症状、很轻微

IM

病毒血症（发热等）靶器官受累正常眼底HCMV视网膜炎眼底改变HCMV感染的实验室诊断方法病毒培养分离活检组织的病理学检查血清学检查(敏感性50-90%，特异性70-90%)IgM(近期活动性感染)IgG(感染的标志)白细胞PP65抗原血症检测(敏感性80-100%，特异性77-95%)CMV-DNA

(敏感性65%-100%,特异性40%-92%)巨细胞病毒病的治疗原发病的治疗抗病毒药物治疗免疫调节治疗并发症治疗抗病毒药物治疗Inductionphase（诱导治疗）——

大剂量，迅速抑制病毒复制Maintenancephase（维持治疗）——小剂量维持防止疾病进展及CMV再次活动疾病方案建议骨髓移植CMV肺炎IVGCV（5mg/kgBID）21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天），同时IVIG（500mg/kg，QOD，两周后改为每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同IVIG）在强烈的免疫抑制治疗时，如抗GVHD治疗时，需延长维持用药时间。胃肠道疾病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）若有深溃疡存在，维持治疗时间需延长。骨髓造血障碍IVfoscarnet（90mg/kgBID）14天，之后90mg/kg/d，2周，同时给予G-CSF。GCV和IVIG也可应用。视网膜炎IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）需要眼底检查是否愈合，否则需延长维持用药时间。实质脏器器官移植

各种CMV病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，一般无需维持CMV肺炎加用IVIG移植后HCMV病的治疗方案CMV感染的联合治疗复查结肠镜PCP

—病原学1900年，由AntonioCarini发现卡氏肺孢子虫的分类有争议：既往把它列为原生动物门、单孢子虫纲、弓形虫目。近年认为它是一种不典型的真菌，属子囊菌纲广泛存在于自然界PCP

—发病机制和病理改变在机体免疫功能缺陷或低下时，处于潜伏状态的肺孢子菌大量繁殖，导致肺泡毛细血管通透性增加，肺泡上皮I型细胞脱落，使肺泡的表面活性物质减少，肺的顺应性降低，弥漫功能受损有证据表明PCP的肺脏损害是由机体的炎症反应所致，而与病原体本身无关PCP

—临床表现慢性或亚急性起病较急主要症状:发热(高热少见)、干咳、气促、紫绀，可有呼吸衰竭体格检查:肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿罗音，体征与疾病症状的严重程度往往不成比例，此为该病的典型临床特点血气分析有明显的低氧血症X线检查:双侧间质弥漫性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影，自肺门向外扩散AIDS患者与非AIDS患者PCP的差别AIDS患者非AIDS患者起病亚急性或慢性急性CD4+T淋巴细胞计数<200/mm3不定影像学表现间质改变间质改变或实变合并感染少，结核常，细菌、霉菌等抗病毒治疗较早常延误预后较好差PCPLXM治疗前(PCP)2-2肺CT：双肺间质增多紊乱，肺野内间大量斑片状及条索状高密度影

2-3肺CT：TMPCO治疗1月后复查，双肺间质病变明显改善。

PCP

-诊断方法:病原体检查标本：痰液：痰液检查方便安全而且无损伤，易于被病人接受，但除了继发艾滋病外，病人很少产生痰液，而且检出率低仅30%支气管肺泡灌洗液（BALF）和经支气管肺活检：此方法敏感率较高，可达79～98%经皮肤肺穿刺活检或开胸肺组织活检染色方法：六胺银染色法：为检查包囊的最好方法，该方法的缺点是操作复杂且费时姬姆萨染色：该方法简单，敏感性也较低，检测痰液标本的敏感性为67%，特异性100%免疫荧光法敏感性高，缺点是存在假阳性PCP

—治疗

病原治疗复方新诺明（SMZ—TMP）：首选药物。剂量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，疗程2～3周喷他脒：剂量每天3～4mg/kg，一般在1～2小时内缓慢静点，每日一次，疗程10～21天克林霉素—伯氨喹：剂量前者为600～900mg口服或静注，6～8小时一次；后者为15～30mg，每日一次口服，3周为一疗程卡泊芬净：70mg第一天，50mg/日PCP

—治疗肾上腺皮质激素：

指征:中重度PCP病人PaO2＜70～80mmHg或肺泡—动脉血氧分压差＞35mmHg;使用时机:抗PCP治疗开始同时或72小时内;剂量:强的松40mgbid口服5天,改20mgbid口服5天,改20mgqd口服至抗PCP结束

真菌感染重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌隐球菌属毛孢子菌属克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属红酵母属酵母属红酵母属念珠菌属曲霉属隐球菌属镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>70%~80%深部真菌感染的病原–

条件致病真菌侵袭性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者

移植患者

入住ICU不同部位真菌感染流行病学存在差别泌尿系统中枢神经系统腹腔感染呼吸系统真菌血流感染以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64%

侵袭性真菌病的分层诊断拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学组织学侵袭性曲霉菌感染常见感染部位(n=595)骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染发病率

骨髓移植患者的念珠菌感染发病率为10-25%*

不同基础疾患下侵袭性曲霉病的发病率**：

基础疾患

发病率范围(%)异基因造血干细胞移植 4-9自体造血干细胞移植 0.5-6肺±心脏移植 19-26肝移植 1.5-10肾移植 0.5-10*Rossetti,F.,etal.Fungalliverinfectioninmarrowtransplantrecipients:Prevalenceatautopsy,predisposingfactors,andclinicalfeatures.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.**DenningClinInfectDis200126pp781-805骨髓移植受体

侵袭性曲霉菌感染----病程一项6年研究结果显示,从移植到侵袭性曲霉菌病感染的平均时间是从16天到96天肺是最常见的感染部位,尤其是首发部位

临床常见的曲霉菌感染

肺曲霉菌病最常见,占所有病例的80%-90%平均粗计死亡率50%(心脏移植)至93%(肝移植)急性侵袭性肺曲霉菌病最严重免疫功能受损者疾病进展非常迅速,从症状出现到死亡仅7-14天25%-33%的急性侵袭性肺曲霉菌病患者无初期症状,当疾病开始进展时才出现特异性临床表现慢性侵袭性肺曲霉菌病发病率低于急性侵袭性肺曲霉菌病,常与一些能够降低免疫功能的基础疾病有关侵袭性肺部真菌感染的宿主因素外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数<0.5×109/L,且持续>10d体温>38℃或<36℃,并伴有以下情况之一之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少(>10d)之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗有侵袭性真菌感染病史AIDS存在GVHD的症状和体征持续应用类固醇激素3周以上有慢性基础疾病,或外伤、手术后长期住ICU,长期使用机械通气,体内留置导管,全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗侵袭性肺部真菌感染的临床特征主要特征侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约10~15d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症次要特征肺部感染的症状和体征影像学出现新的肺部浸润影持续发热96h,经积极的抗菌治疗无效侵袭性肺部真菌感染的微生物学依据合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性

支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体

GM试验阳性(2次)G试验阳性(2次)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性

侵袭性肺部真菌感染的诊断确诊1项宿主因素＋主要临床特征(1项)或次要临床特征(2项)＋微生物学(1项)或组织病理学依据临床诊断1项宿主因素＋主要临床特征(1项)