几种常见的临床免疫病理

免疫保护免疫损伤免疫应答

免疫系统的功能功能生理性反应（有利）病理性反应（有害）免疫防御清除病原微生物超敏反应（过度）及其它抗原免疫缺陷病（不足）免疫自稳清除损伤、衰老细胞自身免疫病调节免疫应答免疫监视清除突变或畸变细胞肿瘤或持续感染

医学免疫学

第十七章几种常见的临床免疫病理病理（pathology）

疾病发生的原因、发病的过程、机制及发病过程中产生的变化。免疫病理（immunopathology）

免疫系统和免疫应答活动异常引起的疾病过程和病理变化。免疫性疾病（immunopathy）超敏反应（免疫损伤）性疾病免疫缺陷病自身免疫病免疫增殖病免疫学与临床1.疾病机制研究

2.免疫诊断3.免疫预防4.免疫治疗第一节

免疫缺陷病（Immunodeficiencydisease，IDD）T、B细胞联合免疫缺陷SevereCombinedImmuno-deficiency，SCIDImmunodeficiency免疫缺陷先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合症）Hairyleukoplakia（黏膜白斑）oftongueinAIDS

Oralthrush鹅口疮.CandidaandherpessimplexinAIDS

SevereangularcheilitisinAIDS口角炎

Immunodeficiency免疫缺陷免疫缺陷病（immunodeficiencydisease，IDD）

因先天发育不全或后天损害使免疫系统中一个或多个成分缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。概念按其发病原因可分为：原发性免疫缺陷病（PIDD）继发性免疫缺陷病（SIDD，AIDD）按累及的免疫成分可分为：1、体液免疫缺陷2、细胞免疫缺陷3、联合免疫缺陷4、吞噬细胞缺陷5、补体缺陷分类：

免疫缺陷病的共同特征1、感染感染频率增高、严重程度提高、持续时间延长、形式复杂化、出现罕见的临床表现、受到一些正常状态下不易感染的微生物的感染2、肿瘤：恶性肿瘤的发病率增高3、易伴发自身免疫性疾病4、有遗传倾向

*原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PIDD）

是由于免疫系统先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全。在人群中的总发病率是0.01％,患者多为婴幼儿。

*发生率：免疫球蛋白生成缺陷（５０％）；细胞免疫缺陷（１８％）；联合免疫缺陷（２０％）；吞噬细胞功能缺陷（1０％）；补体免疫缺陷（２％）。原发性免疫缺陷病1.性联无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA）

首先由Bruton报道，故又称Bruton病。是第一个（1952年）被发现的PIDD，也是最常见的原发性B细胞免疫缺陷病。

*

X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；*

X染色体上的Bruton酪氨酸激酶（Btk）基因缺失或突变*

B细胞发育停滞于前B细胞阶段

*血清中各类Ig水平明显降低或缺失（IgG<2g/L）*反复化脓性细菌感染

*给患者静脉注射大量丙种球蛋白，可使之健康存活22号染色体q11.2片段缺失，妊娠早期第III、IV对咽囊发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。2．DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）*胸腺上皮细胞发育不全，T细胞发育障碍，细胞免疫和T细胞依赖的抗体产生缺陷*易发生胞内寄生菌、病毒和真菌感染*胸腺细胞移植治疗该病有效3、

T、B细胞联合免疫缺陷

（

SevereCombinedImmunodeficiencydisease，SCID）网状细胞不发育---ReticularDysgenesis淋巴细胞发育障碍---重组活化基因

RAG1/RAG2T细胞发育障碍---g

C链缺失腺苷脱氨酶（ADA）缺失嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺失重症联合免疫缺陷（SCID）有性联隐性遗传和常染色体隐性遗传。5%5%50%20%20%常染色体隐性SCIDX-联SCIDADA缺陷PNP

缺陷

其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷

MHC表达缺陷）1）为性染色体遗传缺陷，约占SCID的50%2）患儿外周血T细胞和NK细胞数量减少；B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下，一般早期夭折。3）发病机制是：IL-2等多种受体γ链基因突变性联重症联合免疫缺陷病（X-linkedSCID）IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-链参与组成的细胞因子受体共用的g链GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷

脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径Genetherapycanbebroadlydefinedasthetransferofgeneticmaterialintoacelltotransiently(短暂)orpermanently(永久)alterthecellularphenotype(表型).

基因治疗(genetherapy)分子外科Theideaissimple;thepracticeisnot.Introductionofanucleicacidortargetgene(transgene)directly

intocellsisreferredtoastransfection(转染).

transduction(转导)

referstotheintroductionofatransgeneintoacellthroughaviralvectorsystem.**Genetransfercanbeperformedbytransfectionortransductionoftargetcells

invitro

andthenadministrationofthe

modifiedcells(修饰的细胞)toananimalorpatient.

**Invivo

genetransferisaccomplishedbydirect

transfectionortransductionoftargetcellsinthepatient.OKT3抗体,IL-2ADAADAADAmonocyteTcell从1990年转移ADA基因到现在的大部分基因治疗临床试验都是先从病人体内获得某种细胞（例如T淋巴细胞），进行培养，在体外完成基因转移后，筛选成功转移的细胞扩增培养，然后重新输入患者体内。这种效果较为可靠，称其为体外（exvivo）基因治疗。The

first

caseforgenetherapyintheworldisSCID

受治患儿为4岁女孩，于1990年9月14日开始接受白细胞透入，用梯度分离患儿离体血细胞得到单核细胞，培养这些细胞并刺激T淋巴细胞分化，与带正常ADA基因的载体共培养数日，然后将T细胞输回患儿体内。受治患儿在其后的10个半月中共接受7次自体细胞输注，患儿免疫功能增强，临床症状改善。ADA基因校正的T细胞相当于正常人的20-25％，其后六个半月未接受基因治疗，然后三至五个月接受一次基因治疗。1991年1月起第二例患儿（9岁女孩）接受同样基因治疗并取得类似疗效。两例患儿在接受基因治疗奏效后较少感染，从密闭环境转人正常人生活，并均已入学。AIDD是出生后由某些原因引起的暂时性的免疫功能障碍，比PIDD多见，其缺陷的程度和类型与造成免疫功能障碍的原因有关。继发性免疫缺陷病诱发因素解除后，绝大多数SIDD病人免疫功能可恢复正常。营养不良（最常见原因）；感染；药物；肿瘤等。常见的引起继发性免疫缺陷的因素包括：1、感染导致的免疫缺陷病（一）继发于某些疾病的免疫缺陷病2、非感染疾病导致的免疫缺陷（1）恶性肿瘤（2）营养障碍性疾病（二）医源性免疫缺陷1、免疫抑制药物的应用（1）化学药物（2）生物类免疫抑制剂2、放射性损伤是由HIV引起的免疫缺陷病，病人以CD4+细胞减少为主要特征，同时伴有反复机会感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统退化。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)HIV-1病毒结构示意图HIV的结构基因与编码产物基因编码产物功能gag核壳蛋白前体P24

核壳主要结构蛋白（53KD）P17

包膜内衬蛋白

P9

富含脯氨酸蛋白

P7RNA结合蛋白pol酶蛋白前体P64逆转录酶

P51

逆转录酶

P32

核酸内切酶？蛋白水解酶env包膜蛋白前体gp120

CD4结合蛋白（gp160）

gp41

蛋白水解酶HIV的调节基因与编码产物基因编码产物功能tatP14转录活化因子revP18病毒蛋白表达调节因子vifP23病毒感染因子nefP27复制抑制因子vpuP16病毒装配因子vprP15病毒复制增强因子

一、AIDS的发病机理及免疫性

1.HIV易感细胞：

*主要是CD4+细胞，如CD4+T细胞、单核巨噬细胞、HIV在细胞内增殖，引起这些细胞病变或死亡，造成以CD4+T细胞缺损为中心的严重免疫缺陷。

*DC、神经胶质细胞以及神经元细胞等可少量表达CD4,亦可被HIV侵犯，并在细胞中轻度增殖，常造成相应系统感染致病2.HIV感染细胞机制*CD4分子是HIV的主要受体，HIVgp120羧基端与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力结合*辅助受体的作用：辅助分子是CCR-5或CXCR-4,均属趋化性细胞因子受体家族。辅助受体与CD4共同在HIV感染的不同阶段起着重要作用。

*FcR和补体受体的作用病毒侵入细胞的过程

A.附着B.内吞C.潜入CD4HIV融合受体病毒RNA病毒cDNA宿主染色体DNAHIV生活周期3.AIDS时CD4+细胞减少的机制

(1)HIV及其胞膜蛋白的直接致病作用

破坏靶细胞；

*大量病毒芽生破坏细胞膜细胞溶解；*感染细胞内非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原干扰细胞功能；*感染细胞表达的gp120与未感染细胞CD4分子结合细胞融合，形成合胞体多核巨细胞细胞膜通透性改变、细胞代谢异常细胞死亡；

(2)对HIV感染细胞的特异性胞毒作用*CTL的胞毒效应：CD8+CTL;CD4+CTL;可通过旁观效应杀伤未感染的细胞；*ADCC及CDC效应杀伤HIV感染的靶细胞：

CD4+T细胞吸附gp120+抗gp120抗体/补体

CD4+细胞溶解。(3)HIV诱导细胞凋亡*gp120或gp120-抗gp120抗体复合物使CD4分子交联激活钙通道胞内Ca++细胞凋亡；*gp120与未感染HIV的T细胞表面CD4分子交联旁邻CD4+T细胞凋亡；*HIVgp160与CD4交联fas表达靶细胞凋亡；。4.HIV超抗原作用激活多克隆T、B细胞*过度激活CD4+T细胞细胞无反应性或死亡；*激活多克隆B细胞B细胞功能紊乱，体液免疫功能5.HIV对其他免疫细胞的损伤HIV可感染单核巨噬细胞，可损伤其杀伤、粘附、趋化及其抗原提呈能力。

潜伏期长，病程发展缓慢，临床表现复杂与多样性。

1.急性感染一过性传染性单核细胞增多症、症状起病急、非特异性症状。2.无症状性感染

持续2~10年，血中Ab+,无任何症状。3.持续性全身淋巴结肿大综合征

直径1cm+，持续3个月，无其他原因。4.AIDS相关综合征*具有非特异性症状，淋巴结肿大，持续一月以上的不规则发热、盗汗，体重下降达10%，腹泻、肝脾肿大等；*以上症状+神经系统症状。二、

HIV感染的临床表现5.AIDS*病人主要表现为细胞免疫功能明显低下，淋巴细胞减少；*CD4/CD8比值倒值，迟发型超敏反应减弱或消失；AIDS典型的临床表现为机会性感染、肿瘤和神经系统异常：1）机会性感染*病毒：CMV、EBV、HBV、HSV；*真菌：白色念珠菌、隐球菌；*原虫：卡氏肺囊虫、弓形虫，隐胞子虫；*细菌：鸟型分支杆菌；2）恶性肿瘤Kaposi肉瘤、Sarcoma,淋巴瘤等。3）神经系统异常LesionsonthestomachofapatientwithKaposi'ssarcoma

Kaposi'sSarcomaKaposi'ssarcoma(skin).

SkinshowingAIDS-associatedKaposi'ssarcoma

Immunodeficiency

免疫缺陷三、

实验室检查

1.查抗体；

2.查病毒：培养分离；测RT及病毒Ag；