肾综合征出血热2014复习过程

肾综合征出血热2014目的：目的和要求Purpose&Requisition掌握各期临床表现，早期诊断要点掌握各种并发症的临床特点，熟悉其鉴别诊断要点。熟悉各期实验结果分析及治疗原则，并发症的处理。重点：典型流行性出血热的临床表现；流行性出血热的早期诊断要点和各期治疗原则。难点：发病机制与临床表现的关系。属于病毒性出血热中的肾综合征出血热[概述]GeneralReviewsHemorrhagicFeverwithRenalSyndrome,HFRS为自然疫源性疾病，鼠为主要传染源以发热、休克、充血出血和急性肾功衰为主要表现呈五期经过[病原学]Etiology布尼亚病毒科（Bunyaviridae）的汉坦病毒，统称汉坦病毒汉坦病毒至少可分为16型，WHO汉坦病毒参考中心认定4型。我国：Ⅰ型汉滩病毒（野鼠型）、Ⅱ型汉城病毒（家鼠型）。汉滩病毒感染病情>汉城病毒感染者重，毒力有关。EHFV对乙醚、氯仿、去氧胆酸盐敏感。对紫外线，酒精和碘酒等消毒剂敏感。不耐热、不耐酸，37℃和PH5.0以下易灭活，56℃30min和100℃1min可灭活。[流行病学]EpidemiologyAnimalhostsandInfectionsources为多宿主性的自然疫源性、动物源性疾病。主要有啮齿类：黑线姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠等；也包括猫、猪、狗、家兔等。在中国主要宿主动物和传染源是：黑线姬鼠和褐家鼠，林区是大林姬鼠。EHF患者早期的血和尿中携带EHFV，但人不是主要传染源。Routesoftransmission：(五种)1.呼吸道：鼠类尿、粪、唾液→气溶胶→呼吸道。2．消化道：污染食物→口腔和胃肠黏膜。3．接触传播：鼠类血液和排泄物→鼠咬伤或破损伤口接触。4.虫媒传播：寄生于鼠类身上的革螨、恙螨5.垂直传播：病毒可经胎盘感染胎儿。Epidemicfeatures普遍易感：病后可获得稳固而持久的免疫地区性：31个国家，亚、欧、非。中国疫情最重季节性：四季，有高峰季节黑线姬鼠大林鼠褐家鼠分布农区林区居民区冬（11-1）季节初夏（5-7）春季(3-5)周期性：相隔数年有一次较大流行。人群分布：男多，青壮年多，农民和工人多。[发病机制与病理]Pathogenesis&Pathology一、发病机制（Pathogenesis）病毒通过ß3整合素介导进入血小板、内皮细胞和巨噬细胞。(一)损害的发生1.病毒直接致病2.免疫损伤3.细胞因子和介质(二)损伤的机制1.休克机制2.出血机制3.急性肾功能衰竭机制

HFRS发病机制与临床的联系

病毒血症发热

小血管病变

内皮细胞肿胀变性坏死

血浆外渗组织水肿血液浓缩病毒直接作用

血容量

出血肾损害休克低血压

免疫作用少尿期多尿期恢复期扩张（充血）通透性脆性炎症介质细胞因子二、病理解剖（Pathology）基本病变----全身小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死，主要体现在以下器官损害1.肾:髓质充血、出血、水肿肾皮质缺血而苍白肾小管变性受压而变窄或闭塞2.心:右心房内膜下广泛出血镜检心肌纤维有不同程度变性、坏死，部分可断裂3.后腹膜及纵隔：胶冻样水肿

4.脑组织：脑实质水肿和出血，神经细胞变性，胶质细胞增生5.脑垂体：肿大，前叶严重充血、出血和凝固性坏死6.肝：肝细胞变性、灶性坏死或融合性肝细胞坏死复杂多样(complex,diversify)必备三大主症：五期经过潜伏期4~46d，一般7~14d，多数急起△发热是本病最早出现的必备症状△出血见于HFRS整个病程，程度轻重不一，严重出血是病死的主因之一△急性肾衰大多可逆，少数转为慢性发热出血肾损害临床表现一、发热期（持续3-5天）1.发热2.全身中毒症状3.毛细血管损害4.出血5.肾损害1.发热：最早出现的必备症状2．全身中毒症状①三痛：头痛、腰痛、眼眶痛②消化道症状：腹痛、腹泻、呃逆呕吐重者可有呕血、便血③神经精神症状：嗜睡、烦躁、谵妄、昏迷3.毛细血管损害——充血、出血、渗出水肿充血（三红）(皮肤三红)颜面、颈、胸潮红，（酒醉貌）(粘膜三红)眼结膜、软腭和咽部

出血皮肤-腋下和胸背部，条索状搔抓样瘀点粘膜-软腭针尖样出血点眼结合膜片状出血腔道-鼻衄、咯血、黑便、血尿DIC-大片瘀斑和腔道出血，颅内渗出水肿征球结膜、面部、眼睑(三水肿征)腹水渗出水肿征↑，病情↑4.肾损害：蛋白尿和管型早期临床特点记忆口诀症状涉及多系统，三红三痛三水肿；全身中毒象感冒，恶心呕吐蛋白尿；热退病重血压掉，脉细缺氧尿量少；白细胞多，血小板少，异淋细胞仔细找。发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒，腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿。男34岁，发病后第2天，左眼球结膜明显出血

女，31岁，发病后第4天。面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（↑所示）尿膜状物提示肾损害程度严重发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒，腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿。二、低血压休克期时间：病程的4~6d,迟者8~9d；即发热末期或热退同时。持续：1~3d最大特点：体温下降，症状体征反而加重表现脸色苍白、四肢厥冷、P↓，尿量↓烦躁、谵妄顽固性休克：紫绀、DIC、脑水肿、ARDS和急性肾衰竭三、少尿期少尿：＜500ml/24h无尿：＜50ml//24h时间：发生于病程的5~8天，持续2~5日主要表现尿毒症酸中毒水电解质紊乱DIC尿毒症①消化道表现②呼吸道③神经系统表现酸中毒：呼吸增快、深大呼吸水电解质紊乱：组织水肿加重、脑水肿

高血容量综合征：静脉充盈、脉搏洪大、脉压差大、心率加快DIC：淤点淤斑、腔道出血、颅内出血等四、多尿期尿量从少尿增至>2000ml/日原因时间①移行期：尿量500ml~2000ml②多尿早期：尿量达2000ml以上③多尿后期：每日尿量＞3000ml多尿期危重症严重继发感染营养障碍大出血继发性休克新生肾小管吸收功能差高渗性利尿多见于9~14病日，持续1日或数月五、恢复期尿量逐渐恢复到2000ml以下,需1~3个月恢复体力少数患者可有高血压、肾功能障碍、垂体功能减退[实验室检查]Labfindings1．血常规白细胞：早期正常，第3病日后升高，中性为主第4~5病日淋巴为主异型淋巴细胞（包括空泡、不规则和幼稚）红细胞:发热后期及休克期明显升高,血红蛋白升高。血小板：可第二病日起开始减少2．尿常规①尿蛋白②血尿③管型④尿膜状物:蛋白＋脱落上皮细胞+融合细胞，能检EHF抗原。3．血生化尿素氮、肌酐：升高酸碱:发热期：呼碱休克期和少尿期：代酸Na+、Cl-、Ca++↓电解质:K+不定4．凝血功能血少板减少DIC的改变

5．免疫学检查特异性抗原：早期病人血清，周围血中性粒细胞，单核细胞，尿沉渣融合细胞中可检出病毒抗原。特异性抗体：

IgM：1：20阳性；IgG：1：40阳性,双份4倍增长。6.RT-PCR。[并发症]Complications1．腔道出血；2．中枢神经系:脑炎、脑膜炎、脑水肿、颅内出血3．肺水肿①ARDS：肺间质水肿，低氧血症②心衰性肺水肿4.其他①继发性呼吸系，泌尿系感染②自发性肾破裂，右侧多（右肾静脉回流途径不广泛）③心肌、肝损害。[诊断与鉴别诊断]Diagnosis&Differentialdiagnosis

1.诊断依据①临床特征发热中毒症状（三痛）；充血（三红）、出血外渗（三水肿）、肾损害；5期经过；热退后症状加重。②流行病学：流行季节进入疫区工作、居住、逗留与鼠等带毒动物有接触，食用污染食物发病日与接触时间在潜伏期内4~46d。

③实验检查WBC总数↑Pt↓，异淋尿蛋白＋或进行性增加并出现RBC和管型，BUN↑，尿中有膜状物HFRS特异性Ag或Ab(+)(IgM、IgGRT-PCR2.鉴别诊断不同病期与不同的疾病相鉴别发热期：上呼道感染、败血症、急性胃肠炎、菌痢休克期：感染性休克鉴别少尿：急性肾炎，其他原因肾功衰出血明显：消化性溃疡、血小板减少性紫癜，DIC。[治疗]Therapy综合治疗：早期抗病毒，中晚期对症治疗“三早一就”：早诊断、早休息、早治疗，就地就近治疗是关键把好“四关”是治疗本病的重要环节①休克、②肾衰、③出血、④继发感染各期治疗原则一、发热期是本病治疗的关键抗病毒，减轻中毒症状，减轻外渗，预防DIC二、低血压休克期补容、纠酸、改善微循环、血管活性药物上联--扩容纠酸疏血管；下联--强心利尿抗感染；横批--激素三、少尿期稳定内环境促进利尿导泻和放血透析四、多尿期移行期和多尿早期治疗同少尿期。维持内环境稳定，防止继发感染五、恢复期补充营养、注意休息、定期复查肾功能。并发症治疗1.消化道出血2.中枢神经系统3.心衰、肺水肿4.肾破裂5.ARDS

Questions:1.流行性出血热肾功能损害是如何发生的？2.流行性出血热内脏出血的机制？3.流行性出血热临床特点？4.流行性出血热少尿期如何治疗？TheEnd[教学目标与要求]掌握：1.出血热的五期经过及各期的临床特点2.早期诊断的依据3.发热期、少尿期的治疗原则熟悉：1.出血热的流行病学特点及预防措施2.出血热的基本病理特点了解：1.出血热的病原学特征、发病机理2.治疗的具体措施概述病毒性出血热中的肾综合征出血热(hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome,HFRS)自然疫源性疾病主要传染源：鼠基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害临床特征：发热、休克、出血及肾脏损害。典型病例呈五期经过病原学流行性出血热病毒布尼亚病毒科，汉坦病毒属负性单链RNA病毒形态：圆形或卵圆形包括外膜和核心EHFV基因组S基因：核衣壳蛋白（NP)M基因：膜蛋白（一种糖蛋白）L基因：聚合酶免疫原性核蛋白免疫原性强，抗原决定簇稳定。核蛋白抗体有利于早期诊断膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原诱导机体产生保护性抗体（中和抗体）血凝抗原有利于病毒感染靶细胞血清学分型至少可分20个型：汉滩病毒（野鼠型Ⅰ）汉城病毒（家鼠型Ⅱ）普马拿病毒（棕背鲆型Ⅲ）希望山病毒（田鼠型Ⅳ）汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、多布拉伐-贝尔格莱德病毒引起人类HFRS我国主要流行汉滩病毒和汉城病毒抵抗力对外界抵抗力不强对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感不耐热、不耐酸对紫外线、酒精和碘酒敏感流行病学传染源：鼠（黑线姬鼠和褐家属、大林姬鼠）人不是主要传染源黑线姬鼠褐家鼠传播途径动物传播呼吸道传播接触传播消化道传播虫媒传播（螨媒传播）垂直传播：母婴传播易感人群人群普遍易感本病隐性感染率低:野鼠型为1%~4%，家鼠型为5%~16%感染后大多发病并获得稳定的免疫力流行特征地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节黑线姬鼠：11月-次年1月高峰，5-7月小高峰家鼠：3-5月高峰林区姬鼠：夏季高峰人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。男:女为2:1，16～60岁年龄段人群发病占发病90%，农民占发病的80%。与接触传染源机会的多少有关发病机制EHFV侵入人体血流全身与血小板、内皮细胞和单核细胞表面受体结合进入细胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组织增殖入血病毒血症泛嗜性、多器官损害发病机制

HFRSV

发热病毒血症免疫应答中毒症状细胞因子释放

小血管损伤

渗出DIC多脏器损伤细胞和器官损害机制病毒直接作用病毒血症期，中毒症状症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关组织中能检出病毒抗原，有抗原分布的细胞发生病变EHFV可引起培养细胞病变免疫作用免疫复合物引起损伤（Ⅲ型变态反应）：免疫复合物是血管和肾脏损害的原因其他免疫应答：早期特异性IgE抗体升高存在Ⅰ型变态反应血小板减少和肾小管损害与Ⅱ型变态反应有关通过CTL细胞介导损伤机体细胞，Ⅳ型变态反应（淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞）各种细胞因子和介质的作用EHFV诱导巨噬细胞和T细胞释放细胞因子和介质IL-1和TNF：发热TNF：休克和器官衰竭内皮素、血栓素B2、AT-2升高，减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功衰竭休克的发生机制原发性休克：血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降血液浓缩，血粘度升高和DIC循环淤滞有效血容量进一步降低继发性休克：大出血继发感染水电解质补充不足出血的发生机制血管壁损伤血小板减少和功能障碍肝素类物质增加DIC所致的凝血机制异常急性肾功能衰竭的发生机制肾血流不足肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤肾间质水肿和出血肾小球微血栓形成和缺血性坏死肾素、血管紧张素的激活肾小管管腔阻塞病理解剖基本病理变化：全身广泛小血管损伤导致多脏器病变血管变化：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死管壁呈不规则收缩和扩张纤维素样坏死和崩解管腔内可有微血栓形成肾脏变化肿大,水肿,包膜紧张破裂皮质苍白,髓质充血出血肾小球病变轻微,充血、基底膜增厚、微血栓形成,肾小管病变严重,上皮细胞变性、坏死，管腔内出现各种脱落细胞及管型（A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内皮细胞破碎消失。心脏（右心房）心内膜下出血,心肌纤维变性,炎症细胞浸润脑垂体（前叶）水肿出血,变性坏死,皮层、海马回基底节炎症细胞浸润肺间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水肿肝、脾、肾上腺、胸腺、胰腺、胃肠充血、出血,灶性坏死

HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）临床表现潜伏期：4—46天，1-2周多见典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害典型病例病程分5期：发热期低血压休克期少尿期多尿期恢复期重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过发热期发热：39-40℃之间，稽留热和弛张热。体温越高，热程越长，病情越重全身中毒症状：三痛、胃肠道症状、中毒性神经精神症状毛细血管损害（三红）充血、出血和渗出水肿渗出水肿越重，病情越重肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿男34岁，发病后第2天，左眼球结膜明显出血

女，31岁，发病后第4天。面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（↑所示）尿膜状物提示肾损害程度严重发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒，腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿。早期临床特点记忆口诀症状涉及多系统，三红三痛三水肿；全身中毒象感冒，恶心呕吐蛋白尿；热退病重血压掉，脉细缺氧尿量少；白细胞多，血小板少，异淋细胞仔细找。低血压休克期（病程4-6日）持续1-3天。多发生在第4~6d持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。发热渐退，但其他症状反而加重一般出现在退热前1～2d，或热退同时血压下降促进DIC、脑水肿、ARDS和急性肾功能衰竭的发生意识障碍末梢循环障碍少尿无尿CVP＜6mmH2O难治性休克：休克＞24h，心、肝、脑、肺、肾两衰以上少尿期（病程第5-8天）继低血压休克期出现。少尿<500ml/24小时，无尿<50ml/24小时无少尿型肾功能衰竭主要表现：急性肾功能衰竭：尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱。高血容量综合征和肺水肿。出血现象加重急性肾功能衰竭尿毒症酸中毒电解质紊乱肾性脑病高血容量综合征表浅静脉充盈血压增高，脉压差增大脉搏洪大，血液稀释心力衰竭，肺水肿和脑水肿等多尿期（病程第9-14天）根据尿量和氮质血症分三期移行期：尿量500-2000ml/24h，肾功能损害继续加重多尿早期：尿量>2000ml/24h，肾功能未见改善多尿后期：尿量>3000ml/24h，肾功能改善注意水电解质补充，防止继发感染，避免继发性休克恢复期尿量<2000ml/24h精神、食欲基本恢复1-3个月体力才能完全恢复后遗症少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退临床分型根据发热高低、中毒症状轻重、出血和休克、肾功能损害程度分5型：轻型：中型：重型：危重型：非典型型：特殊临床表现胃肠类型:吐泻,休克和肾衰伤寒型:持续高热,相对缓脉,脾肿大,WBC降低肝炎型:乏力,纳差,恶心,呕吐,黄疸,肝肿大肾炎型:发热出血轻,浮肿,贫血,蛋白尿,氮质血症急腹症型:腹痛,恶心,呕吐,压痛,反跳痛脑炎型:发热,头痛,呕吐,反射性亢进,昏迷,幻觉肺型:咳嗽,咯痰,呼吸困难,哮喘-ARDS,预后极差晕厥型:心律失常紫癜型腔道出血型实验室检查血常规改变与病期和病情轻重有关第3病日起，WBC升高，初期中性粒细胞增多，4-5病日后，淋巴细胞增多，可见异淋第2病日起，PLT减少，可见异型血小板血液浓缩，RBC和血红蛋白升高尿常规尿蛋白：第2病日可出现，蛋白量渐增多膜状物：蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物巨大融合细胞：管型和红细胞血液生化检查BUN和Cr：血气分析：发热期：呼吸性碱中毒休克期和少尿期：代谢性酸中毒血钾、钠、氯，血钙：凝血功能血小板：减少，粘附、聚集和释放功能降低DIC：高凝期：凝血时间缩短消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，PT延长纤溶亢进期：FDP升高免疫学检查特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞免疫荧光ELISA胶体金特异性抗体检查：血清PCR技术其他检查肝功能：ALT、TBIL心电图：窦性心动过缓、传导阻滞、心肌损害表现眼压增高，视乳头水肿X-线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反应并发症腔道出血中枢神经系统并发症:脑炎、脑水肿等肺水肿急性呼吸窘迫综合征（ARDS)：肺间质水肿导致低氧血症心源性水肿：其他：肾破裂，继发感染、肝脏损害等诊断流行病学资料：临床特征性症状和体征：早期3种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤病程的5期经过：实验室检查：血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少尿常规：大量蛋白血清学检查RT-PCR检测EHF病毒RNA鉴别诊断发热期：上呼吸道感染败血症急性胃肠炎和菌痢休克期：其他感染性休克少尿期：急性肾炎其他原因急性肾功能衰竭鉴别诊断出血：消化性溃疡出血血小板减少性紫癜其他原因所致DICARDS：其他原因引起的ARDS腹痛：急腹症预后病情轻重、治疗迟早措施正确与否相关早期诊断，治疗措施改进，预后改善治疗治疗原则：三早一就早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗