肾上腺皮质激素类药物

第二十九章肾上腺皮质激素类药物

ADRENOCORTICOSTEROIDS昆明医科大学药理学秦渝兵一、掌握：1、糖皮质激素的主要药理作用，临床用途，不良反应及应用注意。2、糖皮质激素的抗炎作用的特点和基本机制；抗炎作用与抗免疫作用的二重性。二、熟悉1、糖皮质激素的体内过程特点、禁忌症、给药方法。2、糖皮质激素用于严重感染的目的和应用原则。三、了解糖皮质激素的化学结构及分类。皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。①调节机体的主要物质代谢；②调控机体器官的发育和功能；③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；

临床所指仅为糖皮质素皮质结构及功能：

球状带—（盐皮质激素）束状带—（糖皮质激素）网状带—（性激素

）糖皮质激素(Glucocorticosteroids)一、构效关系：

化构：特点：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的羟基；盐皮质素C17位上无羟基2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。由此获得了多种新型药物。分类

1、天然类：氢化可的松hydrocortisone可的松cortison

2、人工合成类：氧化可的松衍生物。二、作用机制：GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NC可分为三个功能区：1、配体结合区：有与GCS结合位点；2、DNA结合区：有二个“锌指”的特殊结合位点；3、TauI(τ)

结合区：与转录调节和核移位有关。3)调节基因转录：GR在核内以二聚体形式存在→与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合→诱导或抑制基因转录→影响mRNA及功能蛋白的合成。糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等））pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS调节作用方式：①

直接调节功能蛋白表达：

如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2②允许作用：

除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，ATⅡ③

快速作用：

如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。

三、生理理作作用：：1、糖代代：加速↑糖糖原异生生降低外周周组织对对G、S的摄取取和利用用2、蛋代代：促进皮肤肤、肌肉肉、骨骼骼、淋巴巴腺蛋白白质分解解抑制合成成影响生长长发育、、伤口愈愈合。负氮平衡衡血糖↑3、脂代代：促进分解解，抑制制合成血中游离离脂肪酸酸增加，，胆固醇醇含量增增加脂肪重新新分布。。4、水、、盐代谢谢：长期大量量用可致致水钠潴潴留抗VD的的作用，，降低钙钙的吸收，促促进排泄泄导致低钙钙、低磷磷、脱钙钙。四、药理理作作用：：1.抗抗炎作作用用：非特异性性，强，，各种原原因所致致类症反反应均有有效。1)早早期：抑制渗出，缓缓解症状，改改善全身状况况。2)后期：：抑制毛细管和和成纤维C增增生。延缓肉茅组织织的形成，减减轻后遗症。。抑制炎症体征征的同时，也也降低机体防防御功能。2.机理：1)抑制炎炎症细胞功能能：①抑制白白细胞和巨噬噬细胞的渗出出和游走②抑制炎症症相关细胞因因子(TNE)表达及生生物效应；③抑制粘附附分子及某些些趋化因子的的表达→抑制制炎症细胞向向炎症部位的的游走和聚集集；④促进炎炎症细胞的凋凋亡。2)抑制炎炎症介质合成成和释放：诱导产生脂皮皮素(为抑制制性蛋白)→→→抑制磷磷酯酶A2活性→↓花生生四烯酸酸生成→→↓PG、白三三烯类炎炎性介质质合成同时还可可抑制磷磷酯酶A2、环氧酶酶-2和和诱生型型NO合合酶的表表达→↓相关关介质的的产生。。3)抑抑制炎症症效应：：①稳定定溶酶体体膜—↓↓释放；；②↑血管管对儿茶茶酚的敏敏感性——↑张力力↓通透透性；③抑制制NOS活性，，NO生生成↓；；作用复杂杂，认为为与以下下因素有有关：1)↓↓血血管通通透性性；2)稳定溶溶酶体体膜；；3)炎症过过程中中的酶酶系统统；4)N、单单核C、巨巨噬C的聚聚集；；5)磷酯酶酶A2的活性性；6)阻阻塞膜膜孔；；7)DNA合成成；8)细胞因因子的的产生生与释释放；；9)诱诱导ACE降解解缓激激肽；；10)NOS活性性，NO生生成↓↓；2.抗抗免免疫作作用：：作用于免疫疫过程中多多个环节；；小剂量抑制制细胞免疫疫；大剂量干扰扰体液免疫疫；特点：①抑制巨巨噬细胞处处理，吞噬噬抗原；②抑制免免疫母细胞胞的增殖和和分裂；抑制B细胞胞转化为浆浆细胞；③破坏参参与免疫反反应的淋巴巴细胞，并并使淋巴细细胞移行至血管管外、血液液中LC↓↓3.抗休休克抗毒作作用：为炎症的一一种全身性性表现。机理：①↑心血血管对儿茶茶酚的敏感感性；↑心肌收缩缩力↓血管对某某些缩血管管物质的敏敏感性，改改善微循环环；②稳定溶溶酶体膜，，↓心肌抑抑制因子的的形成。③↑机体对对细菌内毒毒素的耐受受力，不能能中和毒素素。↓内毒素对对机体的损损害。五、其他功功能系统的的作用1.血液液系统RBCHb↑↑pt↑纤维蛋白白原的浓度度N↑↑(但功能能↓)L↓、、M、E↓↓2.心血血管系统：：儿茶酚、ATⅡ敏感感性↑AS3.神经经系统C、N、C兴奋性↑↑：产生焦焦虑、抑郁郁、躁狂等等不同表现现↓致癫痫阈阈值，诱导导发作4.消化化系统：↑胃酸、胃胃蛋白酶分分泌诱发或加重重溃疡5.骨骼骼、肌肉系系统：抑制成骨细细胞，↑破破骨细胞数数量、且功功能↑；↓Ca2+的吸收，抑抑制蛋白质质合成，促促进分解。。6.生长长发育：生长迟缓，，多方面因因素。六、药代动动力学特点点：P、O注射射均有效，，80%与与皮质激素素转运球蛋蛋白结合，，10%与白白蛋白结合合。P、O作用用可维持8-12小小时。肝、肾功能能↓时、游游离↑，易易致不良反反应。肝代、肾排排可的松和泼泼尼松需在在肝内转化化为氢-考考和泼尼松松龙后才能发挥作作用，严重重肝病时只只宜用经转转化后的如如氢-考或泼尼松龙龙。与酶诱导剂剂合用时需需加大GCS用量。。根据半衰期期长短可以以分四类：：七、临床应应用：1.替代代疗法：垂垂体功能减减退，肾上上腺次全术术后等。肾上腺皮质质功能不全全(艾迪生生病)Addicson’s2.严重重急性感染染：严重感染染伴有明明显毒血血症状者者，如中中毒性菌菌痢，中中毒性肺肺炎，重重症伤寒寒，败血血症等。。先用足量量有效的的抗菌药药，后用用激素。。一般病毒毒感染不不用，如如带状疱疱疹。但对严重重肝炎、、乙脑、、流行性性腮腺炎炎、麻疹疹，为了了缓解症症状，可可考虑应应用。3.防防止某些些炎症的的后遗症症：结脑、脑脑炎、心心包炎、、风湿性性办膜病病、睾丸丸炎，损损伤性关关节炎，，烧伤后后瘢痕挛挛缩，各各种非特特异性眼眼炎等，，可局部部用药。。4.自自身免疫疫性疾病病，器官官移植排排斥反应应和过敏敏性疾病病。1)自自身身免疫疫性疾疾病风湿热热、风风湿性性或类风湿湿性关关节炎炎，肾病综综合征征。系系统性性红斑狼狼疮，，自身身免疫疫性贫血血，结结节性性动脉脉周围炎炎等，，只缓缓解症状，，采取取综合合疗法法。2)器器官官移植植排斥斥反应应3)过过敏敏性疾疾病一般采采用抗抗组胺胺药和和拟肾肾上腺腺素药药。对危重重病例例或其其他药药物无无效时时作为为辅助助治疗疗。5.休休克克：早、短短、大大量突突击应应用1)中中毒毒性：：足量量有效效抗菌菌药合合用；；2)过过敏敏性：：首选选Adr；3)低低血血容量量：补补液、、补血血、纠正电电介质质紊乱乱效果果不佳佳时；；4)心心源源性：：针对对病因因治疗疗。6.血血液液病：：儿童急急淋，，对非非淋效效果差差，再障障、、粒粒C↓↓症症、、pt↓↓症症，，过过敏敏性紫紫癜癜、、易易复复发发7.局局部部应应用用接触触性性皮皮炎炎、、湿湿疹疹、、肛肛门门瘙瘙痒痒、、牛牛皮皮癣癣等等肌肉肉韧韧带带或或关关节节损损伤伤，，可可局局部部注注射射；；眼科科、、呼呼吸吸道道也也可可局局部部应应用用。。八、、用用法法和和用用量量1.大大剂剂量量冲冲击击疗疗法法：：1g日日或或>1g/日日，，不不>3-5天天或或1g/次次/4-6次次/日日2.长长期期疗疗法法：：自身身免免疫疫性性疾疾病病，，白白血血病病等等、、达达效效后后用用最最小小量量维维持持1)顿顿服服法法：：一一日日量量一一次次清清晨晨服服用用。。与内内源源性性分分泌泌昼昼夜夜节节律律重重合合，，↓↓对对内内源源性性分分泌泌功功能能的的抑抑制制作作用用，，昼昼夜夜间间血血浆浆水水平平相相差差4倍倍之之多多。。2)隔隔日日疗疗法法：：将两两日日量量清清晨晨一一次次服服用用。。3.小小剂剂量量替替代代疗疗法法：：艾迪迪生生病病，，皮皮质质次次全全术术后后，，以以补补充充体体内内不不足足早晨晨给给每每日日总总量量的的2/3，，下下午午给给1/3应激激状状况况时时应应增增加加剂剂量量。。九、、不不良良反反应应1.长长期期应应用用时时：：1)医医源源性性皮皮质质功功能能亢亢进进症症：：(库库欣欣综综合合征征)必要要时时对对症症处处理理，，采采用用低低盐盐、、低低糖糖、、高高蛋蛋白白饮饮食食，，适量量补补钾钾。。2)诱诱发发或或加加重重感感染染：：诱发发感感染染，，体体内内潜潜在在病病灶灶扩扩散散，，如如TB肾病病综综合合征征时时。。3)诱诱发发或或加加重重溃溃疡疡：：严重重时时可可致致出出血血或或穿穿孔孔，，诱诱发发胰胰腺腺炎炎或或脂脂肪肪肝肝。。4)心心血血管系系统：：高血压压或AS。。5)骨骨质质疏松松、肌肌萎缩缩、伤伤口愈愈合迟迟缓：：(+)蛋蛋白质质分解解，(—)合合成，，自发发性骨骨折。。6)延延缓缓生长长发育育、致致畸：：7)其其他他：精神失失常、、诱发发癫痫痫。3.停停药药反应应：1)医医源源性肾肾上腺腺皮质质功能能不全：：腺垂体体分泌泌功能能要3-5个月才恢复复肾上腺对对ACTH起反反应需6-9个月，长长者要1～2年年才能恢复，个个体差异异大停药药后1年内遇遇到应激激情况时时应及时给予足足量GCS。2)反反跳现象象：不可突然然停药。。禁忌症：：活动性溃溃疡，胃胃肠吻合合术后，