2022年医学专题-癌痛与吗啡-孔祥鸣

即释吗啡(mafēi)在癌痛中的应用

浙江省肿瘤医院

中西医结合(jiéhé)科

孔祥鸣

第一页，共五十六页。第二页，共五十六页。癌痛与吗啡NCCN&S3指南(zhǐnán)中的即释吗啡应用第三页，共五十六页。癌症(áizhènɡ)疼痛60%~80%晚期(wǎnqī)癌症发生疼痛，其中1/3为重度疼痛每天200万人忍受着癌痛折磨第四页，共五十六页。疼痛(téngtòng)历史

6000年前，苏美尔2600年前，希腊(xīlà)

1800年前，中国华陀实施(shíshī)腹部手术

第五页，共五十六页。1800年前，希腊1846年，加拿大1950年代(niándài)后期，比利时

保罗杨森博士(bóshì)发现芬太尼

疼痛(téngtòng)历史第六页，共五十六页。阿片类药物(yàowù)与疼痛公元前4000年：欧洲人就知道罂粟是一种以喜悦、欣快为特征的植物；古埃及人和希腊人都可能食用过罂粟；（在新石器时代的欧洲民居中发现罂粟荚和种子(zhǒngzi)的化石）；罂粟的记载：Homer的《长途冒险》；希波克拉底（公元前460~357年）：建议病人用罂粟果浆。第七页，共五十六页。阿片类药物(yàowù)与疼痛罂粟大约公元7世纪传人中国。之前(zhīqián)三国名医华佗（公元220~264年）术前让患者应用鸦片大麻制品。第八页，共五十六页。阿片类药物(yàowù)与疼痛罂粟是一年一熟的植物；完整的生长周期需要120天；一组4片带有齿状边缘的叶子，开出梦幻色调的花朵；当今世界合法鸦片(yāpiàn)农庄：印度、土耳其、塔斯马尼亚；非法种植区：遍布世界---亚洲、东南亚、哥伦比亚、墨西哥、黎巴嫩......第九页，共五十六页。阿片类药物(yàowù)与疼痛罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1830年由罂粟生物碱分离物质析出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份(chéngfèn)，称为吗啡。（德国撒克逊的茵北克上小镇斯图纳尔药剂师）第十页，共五十六页。疼痛(téngtòng)药物发展史对乙酰氨基酚

扑热息痛，强生公司

美索不达米亚南部地区已经在种植罂粟。苏美尔人将鸦片称为“快乐植物”

埃及所使用的鸦片传播到希腊和欧洲其它地区西奥佛雷特斯是第一个在其著作中提到鸦片的人。“鸦片”这个词本身来源于希腊词汇“植物汁液”；因此是罂粟的汁液。德国科学家FriedrichSertumer提炼鸦片产生吗啡，“上帝自己的药物”。吗啡被首次用于分娩保泰松PaulJanssen博士，化学家，药理学家和内科医师PaulJanssen博士在比利时合成芬太尼吲哚美辛布洛芬双氯芬酸萘普生吡罗昔康COX-2抑制剂万络撤回第十一页，共五十六页。世界(shìjiè)医学界对癌痛的关注

1980年WHO：召开专家委员会寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案1982年WHO：意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标1986年WHO：编写出版“癌症疼痛的治疗”“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则1990年中国卫生部组织(zǔzhī)编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”，在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国推广第十二页，共五十六页。世界(shìjiè)医学界对癌痛的关注疼痛列为第五生命体征(1995年，美国疼痛学会主席JamesCampbell提出)2000年世界疼痛大会：缓解疼痛是疼痛患者的基本人权2001年第二届亚太地区(yàtàidìqū)疼痛控制研讨会:消除疼痛是基本人权2002年第十届国际疼痛大会上达成共识（NCCN指南）：重度疼痛应作为急诊第十三页，共五十六页。世界(shìjiè)医学界对癌痛的关注2005年12月该对WHO三阶梯(jiētī)止痛原则进行修改了？WHO三阶梯(jiētī)止痛原则还有效吗？第十四页，共五十六页。世界(shìjiè)医学界对癌痛的关注2005年12月2005年提出的治疗建议(I类证据）轻度(qīnɡdù)疼痛：起始非阿片类药物。若疼痛控制不佳，应根据患者的个体需要，加用低剂量强效阿片类药物并进行滴定中度疼痛：起始低剂量强效阿片类药物治疗并滴定±非阿片类药物重度疼痛：立即使用强效阿片类药物±非阿片类药物当有指征时：在任何阶段都可以使用辅助药物第十五页，共五十六页。世界(shìjiè)医学界对癌痛的关注2010年直接从第一阶梯的NSAIDs治疗(zhìliáo)进入强效阿片类药物的治疗(zhìliáo)的可行性？第十六页，共五十六页。曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛。为避免(bìmiǎn)中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天。即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡。可待因本身无镇痛作用，发挥作用需代谢为吗啡，吗啡-6-葡糖苷酸；10-30%的人群不进行此代谢，可待因无法发挥作用；对于(duìyú)这类人群应避免使用可待因。第十七页，共五十六页。世界(shìjiè)医学界对癌痛的关注--2012年“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动主办(zhǔbàn):卫计委承办：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会协办：萌蒂（中国）制药有限公司第十八页，共五十六页。世界(shìjiè)医学界对癌痛的关注第十九页，共五十六页。中国20世纪80年代啡消耗量全球统计国家排名占全球医用吗啡(mafēi)消耗量中国人口占全球人口6.7kg/年倒数第2位*0.25%20%*国际麻醉品管理局统计100个国家(guójiā)医用吗啡消耗量 中国(zhōnɡɡuó)癌痛治疗进展20多年前：中国癌痛治疗严重不足第二十页，共五十六页。癌痛治疗严重不足的原因(yuányīn)：成瘾恐惧知识不足态度(tàidu)保守阿片严管……第二十一页，共五十六页。中国历史印迹(yìnjì)：成瘾恐惧鸦片毒瘾(dúyǐn)：10%人口鸦片(yāpiàn)消费量＞3000吨吗啡当量＞当今全球合法＋非法消费总量1鸦片战争：虎门销烟（1839年）万国禁烟会：上海

（1909年）1952年成功全面禁毒1国际麻醉药品管理局2009年报第二十二页，共五十六页。“成瘾”恐惧(kǒngjù)“忍痛”文化1:9999≈100%忍痛(rěntònɡ)中国(zhōnɡɡuó)历史印迹第二十三页，共五十六页。医务专业人员：癌痛知识不足,态度保守药品供应管理：阿片种类供不足，管制过严患者家属及公众(gōngzhòng)：“成瘾恐惧”“忍痛文化”

中国癌痛治疗进展

克服(kèfú)癌痛治疗三大障碍因素第二十四页，共五十六页。实行“限量供应”制管理(guǎnlǐ)（1995年之前）实行(shíxíng)“计划供应”制管理（1995-1999年）实行“备案(bèiàn)供应”制管理（2000年－）阿片类药供应与管理（医疗机构供应政策改进）中国癌痛治疗进展第二十五页，共五十六页。1998年1999年

癌痛镇痛用吗啡(mafēi)不受药典吗啡(mafēi)极量限制国药管安(1998)160号 癌症治疗用控、缓制剂处方量15日常用量 (国药管安(1999)48号)

阿片类止痛药供应(gōngyìng)与管理（处方政策改进）中国(zhōnɡɡuó)癌痛治疗进展第二十六页，共五十六页。2005年2007年

“对确需使用麻醉药品或者第一类精神药品的患者，应当满足其合理用药需求。”《麻醉药品和精神药品管理条例》国务院令442号控缓释制剂每张处方(chǔfāng)≤15日量《处方管理办法》卫生部令53号

阿片类止痛药供应与管理(guǎnlǐ)（处方政策改进）中国(zhōnɡɡuó)癌痛治疗进展第二十七页，共五十六页。癌痛与吗啡NCCN&S3指南(zhǐnán)中的即释吗啡应用第二十八页，共五十六页。医护人员癌痛诊疗(zhěnliáo)的水平有较大提高医护人员们逐步树立起“癌痛不能等”、“癌痛患者有权无痛”等癌痛诊疗(zhěnliáo)理念。医务人员都能严格按照三阶梯止痛的治疗原则进行诊疗，科学规范地进行滴定、剂量换算等。如出现顽固性疼痛，多学科专家会诊，通过加大剂量或者采用神经阻滞等手段，使大多数患者疼痛得到控制。第二十九页，共五十六页。吗啡作用(zuòyòng)机制吗啡是治疗癌痛的重要药物(yàowù),它主要作用于μ受体通过兴奋尾核神经元的电压门控钾离子通道,抑制部分电压门控钙离子通道,使细胞膜超极化,降低神经元兴奋性,使神经元轴突末梢神经递质释放减少,从而阻断神经冲动的传递,起到镇痛作用。第三十页，共五十六页。吗啡作用(zuòyòng)机制

吗啡还作用(zuòyòng)于海马神经元,导致其兴奋性突触后电流增加,并使抑制性突触后电流降低,兴奋突触后抑制性神经元,对其后的参与痛觉信号传递的神经元起抑制作用,最终达到镇痛效果。第三十一页，共五十六页。吗啡(mafēi)的个体差异较大,同样程度的疼痛,所需吗啡剂量可能波动范围较大。只要患者需要,应按照剂量滴定原则,给予足剂量的药物,以达到最佳镇痛效果和镇痛时间。研究发现严格按照个人需要量进行剂量滴定后,有效剂量范围在10～1260mg/d,疼痛缓解率为97.3%2010NO.06CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT第三十二页，共五十六页。药物剂量(jìliàng)滴定的目的迅速进行疼痛控制确定药物的治疗窗避免高药物浓度的副作用确保(quèbǎo)不同药物及剂型转换的平稳过渡全程掌握剂型疼痛的解救量第三十三页，共五十六页。短效阿片类药物的滴定-口服(kǒufú)即释阿片（NCCN）疼痛评分≥4或疼痛未控制的患者（未达到(dádào)疼痛控制的目标）*未使用过阿片类药物的患者包括(bāokuò)那些并非每天长期使用阿片类镇痛药物的患者**阿片类药物耐受的患者包括每天长期使用阿片类镇痛药物的患者剂量增加50-100%在初始24小时内按需给予当前有效剂量如果2~3个剂量周期后，疗效不佳，考虑静脉滴定或进行后续疼痛的处理和治疗重复相同剂量后续疼痛的处理和治疗未使用

过阿片类药物的患者*阿片类药物耐受的患者**初始剂量后续剂量计算前24小时所需口服总量给予总量的10-20%口服5~15mg即释硫酸吗啡或等效药物给药

60分钟

后再评估疗效和副作用疼痛评分未变或增加疼痛评分降至4~6疼痛评分降至0~3第三十四页，共五十六页。暴发痛：目前没有被广为接受的定义，分类或确实可靠的评价(píngjià)手段；报道的发生率19-95%不等暴发痛：持续的镇痛方案中未被控制的偶发疼痛Episodicpainnotcontrolledwithexistingpainregimen(Pain-C)2013新增首次明确爆发痛的定义2013/3/20第三十五页，共五十六页。给药间期末出现的疼痛(end-of-dosefailurepain):疼痛反复发生(fāshēng)在按时阿片类药物方案的剂量间期末端无法控制的持续(chíxù)疼痛（uncontrolledpersistentpain）：疼痛总是不能被按时阿片类药物方案控制突发(tūfā)痛（incidentpain）：疼痛由特殊活动或事件引发爆发痛的分类及对治疗方案选择的影响事先给予短效阿片类药物增加按时给药阿片剂量频率或给予即释剂量调整按时阿片类药物剂量患者持续需要阿片药物按需给药，或按时给药不能在药物峰效应或剂量间期末端时减轻患者疼痛，可增加缓释药片类药物剂量。第三十六页，共五十六页。暴发痛处理房、医生(yīshēng)、护士加入到癌痛规范化前24小时阿片(āpiàn)药物总量的10%~20%。、医生、护士加入到癌痛规范化第三十七页，共五十六页。

当阿片类药物被用于治疗癌痛时，成瘾性是一个很少见的问题，除非在癌痛之前就已经(yǐjing)存在成瘾问题有处方史、违禁药物史或者酒精依赖/药物滥用史的患者，将会明显增加镇痛药误用和滥用的风险（见PAIN-L）有阿片类药物使用/滥用史的患者，更有可能发生耐药，这将需要更高的剂量来优化疼痛的控制（见PAIN-L）阿片类药物使用(shǐyòng)成瘾性和耐受患者需更大剂量第三十八页，共五十六页。指导方针小组：来自53家专业协会和机构的69位代表和其他49位专家

主要目标：改善癌症晚期成人患者的症状控制以及他们及家属的姑息治疗。

服务范围：一般的和专业的姑息治疗，住院和门诊

7个课题：1.呼吸困难(hūxīkùnnán)，2.肿瘤疼痛，3.便秘，4.抑郁，5.交流，6.临终阶段，7.姑息治疗框架GuidanceGroup:69electedrepresentativesfrom53medicalsocietiesandinstitutions,aswellas49additionalexperts

Themainobjective:improvingsymptomcontrolandpalliativecareofadultpatientswithincurablecancerandtheirfamilies.

Supplyrange:generalandspecializedpalliativecare,inpatientandoutpatient

7Topics:dyspnoeacancerpainconstipationdepressioncommunicationdeathphasestructuresofpalliativecaresupplyS3-指南(zhǐnán)

Structure第三十九页，共五十六页。

S3-指导方针Cancerpain肿瘤(zhǒngliú)疼痛

（RecommendationsEK6.1-6.43）第四十页，共五十六页。Theassessmentofpainintensityispossiblebythepatienthimselfegwithanone-dimensionalpainintensityscale.Patientswithmildtomoderatecancerpainwhosepaincannotbeadequatelycontrolledbyoral,regularadministrationofnon-opioidanalgesicsshouldhaveinadditionlevelIIopioidsorallyoralternativelylow-dosestepIIIopioids,forexampleupto20mgoxycodoneor30mgofmorphine,orupto4mghydromorphone.InpatientswithmoderatetoseverecancerpainstageIIIopioidslikemorphine,oxycodoneandhydromorphonemaybeusedasfirstchoice.InpatientswithmoderatetoseverecancerpainlevomethadonecanbeusedasopioidoffirstorsubsequentchoiceasstageIIIopioid.疼痛强度的评估应尽可能由患者自行完成，如借助于单维的疼痛强度指标。若患者的疼痛强度处于中低等级，且定期口服非鸦片镇痛剂已不足以减少其痛感，则应额外口服二阶梯(jiētī)阿片类药物，或是使用低剂量的三阶梯阿片类药物，例如：20mg以下的羟考酮，30mg以下的吗啡，4mg以下的二氢吗啡酮。若患者的肿瘤疼痛强度处于中高等级，则应使用三阶梯阿片类药物。吗啡，羟考酮及二氢吗啡酮可作为阿片类药物的首选若患者的肿瘤疼痛处于中高等级，左美沙酮可作为强阿片类药物的首选或辅选。S3-指南Cancerpain肿瘤(zhǒngliú)疼痛第四十一页，共五十六页。非甾类解热止痛药可作为三期阿片类药物的补充用来加强镇痛效果或减少阿片类药物的使用剂量，这对于实现足够的镇痛效果十分必要。针对老年患者或是患有肝肾功能障碍及心力衰竭的患者，应限制使用非甾类解热止痛药。若阿片类镇痛药物对神经性癌痛患者只能起到部分效果，则应考虑使用阿米替林,加巴喷丁或普加巴林（推荐指数A，证据等级1+）。若长期癌痛无法得到控制(kòngzhì)，且疼痛程度加剧，则应加大速释型口服阿片类药物的使用剂量（推荐指数A，证据等级1+）。针对癌症患者的爆发性疼痛（如与运动相关的疼痛），应使用速释型口服阿片类药物或是透黏膜芬太尼剂型进行治疗（推荐指数A，证据等级1+）。StepIIIOpioidsmaybesupplementedwithNSAIDstoincreaseanalgesiaortoreducetheopioiddoseneededtoachievesufficientanalgesia.NSAIDsshouldbeusedcarefullyintheelderlyandinpatientswithkidney,liverorheartfailure.Inpatientswithneuropathiccancerpainwhorespondonlypartiallytoopioidanalgesics,amitriptyline,gabapentinorpregabalinshouldbeconsidered.(RecommendationgradeA,evidencelevel1+)Anexacerbationofpainasaresultofuncontrolledpersistentcancerpainshouldbetreatedwithextradosesofimmediaterelease,oralopioids(RecommendationgradeA,evidencelevel1+).Patientswithcancerbreakthroughpain(egmovement-relatedpain)aretreatedwithoralimmediate-releaseopioidsorfentanylintransmucosalapplicationforms(RecommendationgradeA,evidencelevel1+).S3-指南(zhǐnán)

Cancerpain肿瘤疼痛第四十二页，共五十六页。

S3-指南(zhǐnán)

Opioidsindyspnoea

阿片类药物(yàowù)及其他治疗：癌症晚期患者以及呼吸困难时可口服或注射阿片类药物，以缓解呼吸困难症状。（推荐(tuījiàn)等级A；证据等级1+）Inpatientswithrenalinsufficiencythedosageandkindofopioidshouldbeadaptedconsideringtheclinicalsituation肾衰竭或副作用加剧时应根据临床状况和肾衰竭的严重程度调整阿片类药物的剂量和选择。Patientswithincurablecanceranddyspnoeashallbetreatedwithoralorparenteralopioidstoalleviatethesymptomofdyspnoea(GradeArecommendation;levelofevidence1+).第四十三页，共五十六页。

S3-指南(zhǐnán)

Opioidsandrespiratorydepression

Thereisnoevidence,thatthecorrectlyperformedtreatmentofdyspnoealeadstoclinicallyrelevantrespiratorydepression没有任何迹象表明(biǎomíng)，阿片类药物治疗呼吸困难会导致临床相关的呼吸抑制。剂量：2,5–5mg吗啡，每4个小时；1–2,5mg每4个小时，已使用阿片类药物(yàowù)的病人：将现在阿片类药物(yàowù)的剂量提高25%Dosage:2.5-5mgofmorphineevery4hoursp..o.;1-2.5mgevery4hoursSC,inpatientswhohavealreadyopioids.25%increasewhenpreexistingopioidtherapy阿片类药物及呼吸抑制第四十四页，共五十六页。临终阶段的药物及措施：只有有助于实现治疗目标（帮助临终患者尽可能提高生存质量）的药物应被重新或继续使用，这包括(bāokuò)：鸦片类药物，抗精神病药，苯二氮卓类药物以及抗胆碱能药物。所有药物，护理及理疗方面的措施若不能实现帮助患者尽可能提高生存质量的治疗目标，都不应在患者临终阶段被采用，或者应在之前已被采用的情况下停止继续使用，例如：人工呼吸，透析，强化治疗，褥疮及肺炎的预防治疗。对血压，脉搏，呼吸频率，血糖，血氧饱和度及体温的测试与记录若对缓解症状没有任何效果，则应被停止进行。Drugsandinterventionsinthedyingphase:Onlydrugsthatpromotethebestpossiblequalityoflifeastherapeuticgoalareindicatedinthedyingphase.Thisincludesopioids,antipsychotics,benzodiazepinesandanticholinergics.Allmedical,nursingandphysiotherapyinterventionswhichdonotservethegoalofbestpossiblequalityoflifeshouldnotbeinitiatedinthedyingphaseor,iftheyhavebeentakenbefore,shouldbeterminated:ventilationwithoxygen,dialysis/hemofiltration,intensivetherapy,positioningfordecubitusorpneumoniaprophylaxis.S3-指南(zhǐnán)

Thedyingphase临终阶段第四十五页，共五十六页。临床实际问题：癌痛规范化治疗示范病房的一员，应