糖尿病降脂课件

1、糖尿病血脂异常的治疗策略河北省人民医院内分泌一科陈树春糖尿病患者心血管风险增高2型糖尿病患者血脂特点2型糖尿病患者血脂治疗策略中国糖尿病患病率高5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势调查年份糖尿病发病率%*仅行空腹血糖筛查Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查 中华医学会糖尿病学分会网站 http:/page.jsp?id=15 糖调节受损13.7%糖尿病患者主要致死原因缺血性心脏病 其 他心脏

2、病糖尿病癌症中风其他感染死亡百分率(%)糖尿病增加心脏病死亡率2-4倍CI = confidence interval.任何心脏疾病, 包括缺血性心脏病, 作为死亡证明上的主要死亡原因.Gu K, et al. JAMA.1999;281:1291-1297. 无糖尿病糖尿病心脏病死亡率Rate per 1000 Person-Years(95% CI)7年心梗的风险糖尿病合并心梗 心梗无糖尿病 = 糖尿病无心梗 无心梗和无糖尿病Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.Incidence (%)3.518.820.245.0P0.001

3、P4.5mmol/L (400mg/dl) HDL降低LDL正常或中度升高，小而密颗粒LDL升高HDL与冠心病HDL胆固醇(mmol/L)冠心病发病率/1000Castelli WP et al. JAMA 1986;256:2835-849-82岁男女性4年冠心病发病率（TC 5.175.92) Framingham研究低密度脂蛋白与心血管事件LDL是动脉硬化及冠心病死亡的危险因子在糖尿病患者中小而密的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病LDL 颗粒然而糖尿病患者“正常”LDL-C的水平:“正常” LDL-C 水平非糖尿病 LDL 颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低冠心病的危险

4、高含更多apoB的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-CHPS糖尿病亚组研究辛伐他汀治疗糖尿病患者的益处相对风险下降P值40单纯糖尿病单纯阻塞性动脉病变兼有糖尿病与阻塞性动脉病变 SSSPPP302010 0发生首次主要心血管事件的比例(%)32.9%0.000324.5%0.000118

5、.4%0.002S=辛伐他汀组P=安慰剂组 9% 13% 20%25%31% 36%Lancet. 2003;361:2005-2016.-18.4%-32.9%最大剂量他汀可强力降低LDL-C,但不能消除心血管风险TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1 尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅22%1 。1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35相对风险减少22%，P0.001剩留风险何谓剩留血管风险？ 尽管当前的标准治疗包括使LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管

6、事件和微血管并发症的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。此定义由R3i国际指导委员会委员发布。2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无2型糖尿病患者10年冠心病风险：治疗组17-18% vs 未经治疗组22-24% 1.Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124在一级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访4.5年）1 一级预防2型糖尿病患者的大血管剩留风险在二级预防中比非糖尿病患者更高 10年冠心病风险：治疗组55-58% vs 未经治疗组 70-75% 二级预防在二级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访5.1年）11.Costa J.BMJ 2006;332:11

7、15-1124相对风险比1.53（1.44-1.62）P0.00001P0.00001相对风险比1.59（1.49-1.71）大剂量他汀治疗后，TG是大血管剩留风险重要原因之一1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.PROVE IT-TIMI 22 study: 尽管予以大剂量他汀，达到了LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 的目标值 , 但TG 200 mg/dl (2.3 mmol/L)的患者，仍增加了 50% 死亡、MI或ACS风险1高甘油三酯是糖尿病视网膜病变的高危因素* ETDRS （Early Trea

8、tment Diabetic Retinopathy Study）分级：评估糖尿病视网膜病变严重度。1-3级，无视网膜病变-非常轻微的非增生性糖尿病视网膜病变；4-9级，轻到中度非增生性糖尿病视网膜病变；10-23级，重度非增生性糖尿病视网膜病变或增生性糖尿病视网膜病变Lyons TJ, Jenkins AJ, Zheng D, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:910-8.高甘油三酯是糖尿病肾病的重要发病机制TG和富含TG的VLDL水平升高与白蛋白尿（肾脏病变的标志）的进展密切相关。高TG与2型糖尿病患者的微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生独立相

9、关。升高的TG/HDL比例与微量白蛋白尿的进展独立相关。1.Jenkins AJ, et al. Curr Pharm Des.2004;10:3395-4182.Caramori ML, Diabetes 2000;49:1399-4033.UK Prospective Diabetes Study 74.Diabetes.2006;55:1832-394.Smulders YM, et al. Diabetes Care.1997;20:999-1005甘油三酯导致动脉粥样硬化的理论基础 甘油三酯与sLDL 的形成有关 甘油三酯水平与高密度脂蛋白浓度呈负相关 甘油三酯水平越高，低密度脂蛋白

10、中的胆固醇酯越多 甘油三酯的促凝作用 高甘油三酯血症与胰岛素抵抗综合征 甘油三酯小而密LDL被氧化修饰的LDL泡沫细胞粥样硬化高TG血症患者脂质交换加剧，导致乳糜微粒残粒和VLDL残粒增加Twickler T.Curr Atheroscler Rep 2005; 7: 140-147.乳糜微粒、VLDL水解乳糜粒残粒、VLDL残粒富含胆固醇酯的残粒有很强的致粥样硬化作用，与冠心病关系密切TG水平高TG患者凝血功能异常增强，纤溶系统活性下降，更易形成血栓高TG患者凝血因子VII 、 X活性增强，纤溶酶原激活物抑制剂1水平升高，引起凝血功能增加，有利于血栓形成.Silveira A. Exp Cl

11、in Endocrinol Diabetes 2001;109:S527-32. 高甘油三酯血症已不仅是甘油三酯本身的问题，而是脂质代谢紊乱的标志，致动脉粥样硬化性血脂异常的出现、富含胆固醇酯的残粒生成、加上凝血功能异常，使得高甘油三酯成为大、微血管病变的重要危险因子。冯宁，陆国平，龚兰生. 中华心血管病杂志. 1999, 27(5)甘油三酯水平是冠心病独立危险因素在重点关注胆固醇的同时 亦应关注甘油三酯糖尿病患者心血管风险增高2型糖尿病患者血脂特点2型糖尿病患者血脂治疗策略糖尿病患者血脂控制目标TC(mmol/L)HDL-c(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-c(mmol/L)1.0

12、女1.31.7未合并CHD2.6合并CHD 2.07所有血脂异常的患者都应接受强化生活方式干预治疗，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、减轻体重、增加运动及戒烟、限酒、限盐等他汀类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，抑制体内胆固醇合成酶，限制胆固醇合成，增加肝脏LDL受体合成。可以加速血中LDL及VLDL残粒的清除，而使TC、LDL-C及TG水平下降。 贝特类激活PPAR，增强脂蛋白酶的作用，使血中富含TG的乳糜微粒（CM）、VLDL加速降解，降低血中TG水平。进而降低sLDL水平。微粒化非诺贝特，苯扎贝特（阿贝他），吉非罗齐。烟酸鳌合剂国内实用很少烟酸抑制脂肪水解，抑制TG酯化。由于皮肤潮红等副作

13、用，国人往往难以忍受，临床使用烟酸缓释片。调脂药物的种类调脂药物治疗的疗效比较分类TCLDLCTGHDLC（%）他 汀类20-4030-4015- 254-8贝特类5-202025-505-20烟酸类5-25 2020-5030091117降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL 降低餐后血脂改善LDL大小的特性预防脂蛋白氧化 他汀贝特+Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78他汀和贝特的调脂叠加作用First PrioritySecond PriorityLDL-C loweringGoal: 1.25mmol/L TLCNiacin

14、 or fibratesTG loweringGoal: 1.7mmol/L TLCGlycemic controlFibrates (fenofibrate, gemfibrozil)NiacinStatins (if also have high LDL-C)CombinedhyperlipidemiaGlycemic control + high-dose statinGlycemic control + statin + fibrateGlycemic control + statin + niacin ADA糖尿病处理指南2010:血脂管理* 50 mg/dL considered

15、for women.Niacin may increase blood glucose at high doses.TLC, therapeutic lifestyle changes.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4-S41.糖尿病调脂治疗的选择（ADA建议）1）高LDL-C的治疗： 控制血糖和调脂治疗应同时进行，药物治疗首选他汀类，次选胆酸结合树脂或非诺贝特（有较好的降低LDL-C作用，特别适合混合性高脂血症）。 糖尿病冠心病/大血管疾病： 当LDL-C2.6mmol/L时，在饮食、运动等生活

16、方式调整的同时开始药物治疗；调脂治疗的选择（ADA建议）1）高LDL-C的治疗： 如果不伴有冠心病或大血管疾病： LDL-C3.35mmol/L时，开始饮食、运动以及药物治疗； 当LDL-C在2.63.35mmol/L之间时，可先考虑饮食、运动治疗，在效果不满意时再加用药物治疗。 当LDL-C较高，治疗未达标时，可考虑加大他汀类药物的剂量或联合用药，如他汀类药物与胆酸结合树脂合用等。2）高TG的治疗： 首先改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖，对降低TG非常有效。 在血糖已尽可能得到控制后，可考虑药物治疗，可选择TG在2.34.5mmol/L时开始药物治疗。 首选胆酸结合树脂或贝特类

17、药物，他汀类在治疗高TG伴高LDL-C时有一定疗效。调脂治疗的选择（ADA建议）3）混合性高脂血症（高LDL-C和TG）的治疗： 在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，较高剂量的他汀类药物可有效降低TG水平。 如LDL-C已达标，TG2.3mmol/L可考虑替换为贝特类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危险，应特别谨慎使用。 在某些情况下，TG5.6mmol/L，治疗目标首先是通过降低TG来防止急性胰腺炎； 只有当TG5.6mmol/L时，才能将注意力集中在降低LDL-C上。调脂治疗的选择（ADA建议）4）低HDL-C血症的治疗： 尽管减轻体重、运动、戒烟和控制血糖对提高HDL-C有效，但多数

18、情况下需要药物治疗。 烟酸类药物能有效升高HDL-C，但应谨慎使用，此外还可选用贝特类药物。调脂治疗的选择（ADA建议）甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识 贝特类的作用机理贝特类胆固醇逆向转运 LDL 颗粒大小 HDL 合成 炎症 甘油三酯贝特类降低TG疗效显著优于他汀类0%他汀混合型患者1混合型患者2混合型患者3N = 45N = 152N = 841) Steinmetz A et al, J Cardiovasc Pharmacol 1996;27:563-5702) Ducobu J et al, J Cardiovasc Pharmacol, 2003; 41:60-673) O

19、oi TC et al, Arterioscler Thromb 1997; 17:1793-1799辛伐他汀20mg vs非诺贝特普伐他汀20mgvs非诺贝特阿托伐他汀10mg vs非诺贝特-60%-50%-40%-30%-20%-10%P 0.05P 0.001P 0.0001降低甘油三酯微粒化力平之200mg/日非诺贝特升高HDLC至40mg/dl以上的疗效优于他汀基线他汀力平之1. Steinmetz, J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27: 56370 2. Ducobu, Drugs 1997; 54: 615333. Heinonen, Abstract

20、 66th Congress of the EAS, Florence 1996HDL-C (mg/dl)辛伐他汀20 vs 微粒化力平之200mgType IIb Steinmetz1普伐他汀20/40 vs微粒化力平之200mgDucobu2阿托伐他汀10 vs力平之300SHeinonen34540353025 非诺贝特改变LDL颗粒成分50.3%28.7%Feher et al. Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-399小而致密的LDL颗粒比例32位2型糖尿病患者随机接受安慰剂或非诺贝特200mg/天共12周。TG (mmol/L)非诺贝特200mg

21、阿托伐他汀10mgp0.0001 29% 15%LDL大小 ()p0.0001 2% 0.7%Adapted from Lemieux I et al.Ann Med (2003) 35:442-448非诺贝特200mg阿托伐他汀10mg非诺贝特及阿托伐他汀对TG和LDL颗粒大小的作用比较苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP )3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）随访6.2年 观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死 (Circulation. 2000;102:21-27.)苯扎贝特降脂疗效（%）0123456201612840率 (%)甘油三酯 200 mg/dl（2.27mm

22、ol/l）甘油三酯 200 mg/dl安慰剂苯扎贝特p = 0.02降低39.5% 苯扎贝特对TG基线200mg/dl患者中梗死事件率的影响The BIP Study Group. Circulation 2000;102:2170123456201612840安慰剂苯扎贝特p = 0.86时间 (年)率 (%)时间 (年)BIP结论苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低TG。对于冠心病患者，升高HDL-C具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。累积风险 (%)随机分组后的年数HR = 0.

23、7095% CI = 0.580.85p = 0.00034,9004,8954,7754,7924,6644,7014,5734,6184,4724,5022,5182,529安慰剂非诺贝特8358411086420012345非诺贝特安慰剂6FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 在指定的年限仍在随访的患者数累积激光治疗需求减少37%FIELD研究：视网膜病变多中心的随机试验，共纳入了9795名来自澳大利亚,新西兰和芬兰的2型糖尿病病人，年龄在5075岁之间。随机接受非诺贝特200mg/天或安慰剂治疗5年

24、FIELD研究结果：微量蛋白尿的进展(基线到研究结束)缓解无变化进展安慰剂(n=4900)400(8.2%)3654(74.6%)539(11.0%)非诺贝特(n=4895)462(9.4%)3583(73.2%)466(9.5%)Mann-Whitney 检验:P=0.002蛋白尿情况分类:正常: 3.5 mg/mmol; 微量蛋白尿:3.5- 35 mg/mol “非诺贝特组的这一结果无法用HbA1c变化或合并用药或用血压轻度降低解释”FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 非诺贝特显著减少2型糖尿病患者的

25、首次截肢在5年的随访期间，非诺贝特的益处在治疗1.5年后就显现出来Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8.非诺贝特更显著减少首次微血管病变截肢的需要Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8.Keech AC et al. Lancet. 2005;366:1849-61.Keech AC et al. Lancet. 2007;370:1687-97.400微血管病变截肢患者数20安慰剂非诺贝特3010340.69%180.37%-47%p=0.02750非诺贝特对这组截肢患者的疗效，进一步支持其对视网膜病变

26、和肾脏病变等微血管病变的临床益处。他汀和贝特都是治疗糖尿病以预防血管并发症的重要药物 他汀大血管 贝特大血管微血管临床意义苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patientsEur Heart J, 2005: 26, 20322038目的 通过平均6.3年随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响。方法 入选4274岁的非糖尿病肥胖患者共399例（体重指数30.0kg/m2） 治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d； 对照组(161例)服用安慰剂每日一次。Eur Heart J, 2005: 26, 20322038研究流程对照组(161例)服用安慰剂每日一次治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg