医学免疫学课件：概论

1、CAMS/PUMC医学免疫学概论CAMS/PUMC人类进化与灾难CAMS/PUMC瘟疫天花公元165年，一场可怕的瘟疫席卷了整个罗马帝国，它整整肆虐了15年，杀死了意大利全国人口的1/3。那些在瘟疫中幸存的人不是眼睛瞎了，就是面部严重变形。这场瘟疫的元凶就是古老的恶性传染病天花，它同时也是最早被人类记载的烈性传染病。公元846年，在入侵法国的诺曼人中间，突然暴发了天花，诺曼人的首领只好下令，将所有的病人统统杀掉。公元11世纪，罗马教皇组织十字军远征，也是这种可怕的传染病致使十字军几乎全军覆没。 其实，早在3000多年前的古埃及时代，就曾留下了天花流行的痕迹。在古代埃及法老拉美西斯五世的木乃伊上

2、，考古学家就在他的脸部找到了有天花的印记，通过考古学家和古代病理学家进行研究，证明了这可能是人类历史上现在所找到的最早的一个天花病例。斯芬克斯 CAMS/PUMC人痘与牛痘 琴纳 Edward Jenner1749-1823 创立用牛痘预防天花。宋真宗年间 ，四川峨嵋山道士用天花病人身上的干痂研磨成的粉末。把这种含有天花病毒的粉末吹入小孩的鼻内，他就会染上轻度天花。这样，体内有了抵抗力，可预防天花。 1961年在我国全面消灭了天花，18年后的1979年10月26日，世界卫生组织宣布天花已经从地球上彻底根除了。后人在琴纳墓碑上刻下一句话：向母亲、孩子和人民的恩人致敬！1977年天花传染病从世界上

3、消失。 CAMS/PUMC免疫学基本内容免疫 (Immunity):机体对感染的抵抗能力。免疫功能：免疫防御（Immunological defense）：防止外源病原微生物入侵及将其清除。抗感染-进化的压力再塑免疫系统以应付微生物世界的挑战。免疫监视（Immunological surveillance）:监视机体内突变细胞和肿瘤，将其清除，防止肿瘤发生和抑制肿瘤发展。自身稳定（homeostasis)：宿主及时清除衰老、损伤或变形的体细胞，对自身成分处于耐受状态，以维系机体内环境相对稳定的一种生理功能。其功能失调可导致自身免疫病发生。免疫系统：由免疫组织/器官、细胞和分子组成免疫应答类型固

4、有性免疫应答 (innate immune response)组织与细胞天然防御 (Natural defense）适应性免疫应答 (adaptive immune response)器官、组织与细胞特异性应答 （Specific immune response）CAMS/PUMC对非己生物入侵的反应能力刺激 反应机体免疫系统 外环境生物刺激免疫应答CAMS/PUMC免疫学发展历程免疫学的经验时期（17世纪70年代19世纪中叶）免疫学的科学早期（19世纪中叶1912年）免疫学的转变期（1912年20世纪50年代）免疫学革命期（20世纪50年代1977年）现代免疫学时期（1977年至今）CAMS

5、/PUMC免疫学发展历程免疫学的经验时期（17世纪70年代19世纪中叶）免疫学的科学早期（19世纪中叶1912年）免疫学的转变期（1912年20世纪50年代）免疫学革命期（20世纪50年代1977年）现代免疫学时期（1977年至今）CAMS/PUMC免疫学的科学早期（19世纪中叶1912年）1850年，法国微生物学家巴斯德（L.Pasteur）在实验室内证明培养的炭疽杆菌可使动物感染致病。巴斯德发明了液体培养基，用以体外培养细菌。而德国细菌学家柯赫（Robert Koch）发明了固体培养基，分离培养结核杆菌获得成功。柯赫提出病原菌致病的概念。免疫（Immunity）概念在此基础上产生：病原体感

6、染恢复健康的病人可以获得抵御同样病原体再次感染的抵抗力。Immunity在语源学上来自拉丁语Immunitas，意指古罗马的参议员享有免除各种公民责任和法律上的应诉的权利。巴斯德将炭疽杆菌经过高温灭活，制备成炭疽死菌苗；将鸡霍乱病原菌在室温下长期放置而减轻其毒性，将狂犬病病原体经过兔脑传代获得减毒株，制备成为减毒狂犬病活疫苗。他将上述疫苗接种给牲畜，预防了牲畜的严重传染病，促进了畜牧业的发展，同时也避免了人从病牲畜感染发病的情况。现已公认，免疫学作为科学诞生在巴斯德的实验室。细菌感染宿主致病的事实病后获得免疫力疫苗的研制和广泛使用。在巴斯德研究成果问世的下一个四分之一世纪，遍布世界的研究者们采

7、用巴斯德的方法对不同感染性疾病的特异性病原体进行了大量的研究，并且研制了许多的疫苗。巴斯德在免疫学的科学研究历程上踏出了第一步，他的脚步落在了疫苗的预防性免疫作用研究上。 CAMS/PUMC免疫学的经验时期（17世纪70年代19世纪中叶）吸入天花痂粉可预防天花病的传说(公元11世纪的宋朝)公元16世纪的明代隆庆年间，我国人民发明了用人痘痂皮接种造成轻度感染来预防天花的方法在公元17世纪70年代，人痘法已经有正式的史实记载，将沾有疱浆的病人衣服给正常儿童穿戴，或者将天花愈合后的局部痂皮磨成粉末，经鼻腔给正常儿童吸入，均可有效地预防天花的发生。人痘法在11世纪的清代得以广泛的应用。人痘法在北京地区

8、较为流行，并且经过路上的丝绸之路西传至欧亚各国；经过海上丝绸之路东传至朝鲜、日本及其东南亚各国。人痘法预防天花有效，但也有得天花的危险性。因此，“以毒攻毒”策略之中的所用之毒尚有害。正是由于这一应用上的缺陷，使人痘法未能得以广泛地应用。然而，人痘法基于“以毒攻毒”思路来预防天花的方法对后来预防天花的策略问世产生了重大的影响。 CAMS/PUMC免疫学的经验时期（17世纪70年代19世纪中叶）英国乡村医生詹纳（Jenner，17491823） 发明牛痘。他观察到牛患牛痘，其牛痘疹酷似人类的天花，而挤牛奶女工在为患牛痘的牛挤奶时，其手臂上也因接触病牛脓疱物质而得“牛痘”，可是这些得“牛痘”的女工后

9、来不会得天花，他意识到接种“ 牛痘”可能会预防天花。他从一名正在患牛痘的牛奶女工Sarah Nelmes身上脓疱矗取少许脓液注射到一个八岁男孩James Phipps的臂内，其后仅导致手臂局部疱疹发生，但无全身天花出现。六周后，男孩的牛痘消退。詹纳为了证实其效果，竟用同样方法先后给这个男孩注射达20次！但男孩安然无恙。据此，詹纳于1798年出版了其专著“探究”，书中称此项技术为Vaccination（种痘），取意于拉丁字Vacca（牛）。詹纳医生发明了牛痘苗，这是一项划时代的医学发明，为人类预防天花做出了重要的贡献。 CAMS/PUMCInnate (or natural) immunity

10、Physical barriers are the first line of defense against infection. The skin and mucous membranes provide a continous surface which must be breached and back this up with mechanical protection through cilia and mucous. Physiological factors such as pH, temperature and oxygen tension limit microbial g

11、rowth. The acid environment of the stomach combined with microbial competion from the commensal flora inhibits gut infection. Protein secretions into external body fluids such as lysozyme also help resist invasion. Soluble factors within the body such as complement, interferons and collectins and ot

12、her broadly specific molecules such as C-reactive protein are of considerable importance in protection against infection. Phagocytic cells are critical in the defense against bacterial and simple eukaryotic pathogens. Macrophages and Polymorphonuclear leucocytes (PMN) can recognize bacterial and yea

13、st cell walls through broadly specific receptors (usually for carbohydrate structures) and this recognition is greatly enhanced by activated complement (opsonin) as well as by specific antibody, see on.The acute inflammatory response is a key part of the innate immune system. Many infections, especi

14、ally where small wounds are the route of entry, are eliminated by the combination of complement and recruitment of phagocytes, which flow from the acute inflammatory response CAMS/PUMCCAMS/PUMC固有性免疫应答组织内外屏障结构细胞单核巨噬细胞树突状细胞（Dendritic cells, DC）粒细胞：嗜中性、嗜碱性、嗜酸性自然杀伤细胞（NK）CAMS/PUMC天然免疫屏障CAMS/PUMCCAMS/PUMC

15、Evolution of the Immune SystemDefense Mechanisms Developed by Unicellular Organisms 单细胞生物的防御机制 辨识外源核酸 限制修饰系统Recognition of Foreign Nucleic AcidsThe Restriction/Modification (R-M) System 细菌的限制修饰系统以缺乏自身标记作为病原特征。宿主DNA中的特定序列会甲基化，无法分解，而无甲基化的外源DNA将被限制酶（restriction enzymes ）摧毀。此系统可能源于细菌的DNA错误修复系统，它同样是以DNA的

16、甲基化程度作为辨识依据。这种以DNA甲基化作为自身与异己的辨识原则的方式，在进化上获得很大的成功；因此，脊椎动物免疫细胞亦以细菌DNA之甲基化作为细菌的辨识依据。辨识外源核酸，RNA干扰（ RNAi）Recognition of Foreign Nucleic AcidsRNA interference，RNAi 另一种对病原核酸的防卫机制为RNA干扰。此机制从单细胞真核生物到哺乳动物中均有，以对双股RNA的辨识为基础。 抗微生物肽 Anti-microbial Peptides 抗微生物胜肽在所有生物界中均可发现，扮演抗微生物防卫的重要角色。抗微生物胜肽以微生物细胞膜的一项特征为目标，即细胞

17、膜外侧的带负电分子。虽然这些胜肽的种类繁多（已知有九百种），它们的基本结构原则“双重性”（即疏水性和带正电的胺基酸基团组合于同一分子上的不同位置）在演化过程中被保留下来。在进化上，认为阿米巴原虫的阿米巴孔道胜肽和哺乳动物的颗粒溶菌酶是同源的。但此种相同的组成方式也可能是趋同演化的结果。利他性死亡 Altruistic Death利他性死亡可视为趋同进化的一个例子，细菌与真核细胞独自发展出在感染細胞中追踪病原的机制。因而细胞死亡时，同时杀死细胞內的病原而使其余细胞族群受益。在细菌中，此机制称为中断感染系统（abortive infection system， Abi）。在多细胞生物中，感染细胞可

18、进行程序性细胞死亡，或称细胞凋亡 （programmed cell death or apoptosis ） 。CAMS/PUMCRNA interferenceCAMS/PUMCAntimicrobial Peptides CAMS/PUMCApoptosisCAMS/PUMCEvolution of the Immune System多细胞的转变导致细胞特化The Transition to Multi-Cellularity Resulted in Cell Specialization 多细胞生物如何辨识病原？模式识别 Pattern Recognition许多受体演化出辨识微生物病原

19、之特定分子的机制，如巨噬细胞上的甘露糖结合受体能辨识格兰氏阳性菌、阴性菌及真菌。阿米巴原虫亦使用甘露糖受体以辨识细菌，显示此种受体在演化过程中被保留下来。 自身缺失 Missing Self为了辨识“自身缺失”的病原，生物体中的所有细胞将表现某特定的分子作为标记，之后检查每个细胞是否有此标记存在，任何缺乏此标记的细胞都将被摧毀。多细胞生物如何摧毁病原？吞噬作用 Phagocytosis 单细胞生物发展出吞噬作用作为摄食机制。多细胞生物将此机制转为防卫內部与外部病原之用。特化的噬菌细胞现身自最早的中生动物海绵。在较高等的生物中，更演化出数种不同的吞噬細胞。补体与高反应性氧 Complement

20、and Reactive Oxygen 多细胞生物不仅保留单细胞生物发展出的防卫机制，更发展出新的机制来防御病原。后口动物采用一种肽的梯瀑式反应系统，能摧毀細菌及其他生物的细胞膜。此种肽梯瀑式反应系统在不同生物群中演化出不同机制。在无脊椎动物中，此系统仅包含少数几种肽，而在哺乳动物中，此系统约有三十种蛋白质参与补体梯瀑式反应，且此反应受到严密的调控。多细胞生物中的特化免疫细胞亦使用（除了抗微生物肽外）具有高反应性的氧化物，如氧离子、过氧化氢及一氧化氮，来杀死病原。CAMS/PUMCPhagocytosisCAMS/PUMC固有免疫细胞CAMS/PUMC固有免疫细胞回和 固有免疫细胞：巨噬细胞（

21、Macrophage）巨噬细胞吞噬细菌模式识别Macrophages help destroy bacteria,protozoa, and tumor cells.Toll-like receptors mediates pathogen pattern recognition. CAMS/PUMC固有免疫细胞回和 固有免疫细胞：巨噬细胞（Macrophage）Blood monocytes migrate into the tissues of the body and there differentiate (evolve) into macrophages.Macrophages al

22、so release substances that stimulate other cells of the immune system. And they are involved in antigen presentation. To do this, they carry the antigen on their surface and present it to a T cell. CAMS/PUMC免疫学发展历程免疫学的经验时期（17世纪70年代19世纪中叶）免疫学的科学早期（19世纪中叶1912年）免疫学的转变期（1912年20世纪50年代）免疫学革命期（20世纪50年代1977

23、年）现代免疫学时期（1977年至今）CAMS/PUMC梅奇尼科夫.E (Elie Metchnikoff, 18451916)俄国著名生物学家1908年获诺贝尔生理学及医学奖发现了吞噬细胞具有清除微生物或其它异物的功能，阐述了白血球在机体的炎症过程中有防御作用的理论，细胞免疫学派创始人。 CAMS/PUMC免疫学的科学早期（19世纪中叶1912年）梅奇尼科夫吞噬细胞理论对生物学和医学的发展具有深远而广泛的影响。他认为，在进化上物种之间的（interspecific）斗争与达尔文提出的物种内的（intraspecific）生存竞争具有同等的重要性。受感染的宿主和入侵宿主的病原体之间发生了一场为各

24、自生存的激烈战斗，而吞噬细胞则是宿主一方的战士。吞噬理论的另一个重要贡献发生在一般病理学领域。当时，多数人认为，炎症是疾病过程自身的损害性反应，而他认为炎症反应是机体进化过程中出现的抵抗病原体入侵的保护性机制。他的有关炎症保护性作用的思想后来最终得到学术界广泛的承认，而他的细胞免疫理论却与体液免疫理论激烈争斗了几十年。1912年3月15日他被公推为法国科学院外国院士。19世纪科学免疫学早期研究的关键的第二步是梅奇尼科夫迈出的，他留下了细胞免疫研究探索的第一个足迹。CAMS/PUMC固有免疫细胞：树突状细胞（Dendritic cells, DC）DC：抗原提呈细胞（Antigen presen

25、ting cells, APC）DC将抗原提呈给T细胞DC是能力最强大的APC不同发育阶段的DC其处理和提呈抗原能力不同。CAMS/PUMC固有免疫细胞回和 固有免疫细胞：自然杀伤细胞（Natural Killer (NK) Cells）NK细胞：抗原非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞Natural Killer (NK) cells have no immunological memory and are independent of the adaptive immune system, NK cells make up approximately 15% of the human whi

26、te blood cells. Their specific function is to kill infected and cancerous cells. Recent research reveals that NK cells are involved in multiple effector, regulatory and developmental activities of the immune system. Research has confirmed that low NK cell activity causes one to be more susceptible t

27、o autoimmune diseases such as CFS, viral infections and the development of cancer cells.Natural Killer (NK) cells - NK cells were discovered in the 1970s and are a subset of large granular lymphocytes that are cytotoxic cells. They are called natural killers because they, unlike cytotoxic T cells, d

28、o not need to recognize a specific antigen before swinging into action. They are capable of spontaneously killing tumor or virus-infected cells. In several immuno-deficiency diseases, including AIDS, natural killer cell function is abnormal. Natural killer cells may also contribute to immuno-regulat

29、ion by secreting high levels of influential lymphokines.CAMS/PUMCNK cell cytotoxicityMissing SelfCAMS/PUMCSensor systemToll-like receptors (TLRs)The complement systemCAMS/PUMC免疫系统的进化(Evolution of the Immune System) CAMS/PUMCEvolution of the Immune System进化上的里程碑：适应性免疫的起源An Evolutionary Milestone: The

30、 Origin of an Adaptive Immune System 适应性免疫系统的受体Receptors of the Adaptive Immune System适应性免疫系统的受体源自天然免疫受体中的免疫球蛋白家族。携带受体蛋白基因的多段序列，可能是由基因复制演化而來。在基因体中，这些基因分为数个片段，可以隨机组合成各式各样的受体。这些受体基因之后可能因突变或转换而有更多变化。一般认为基因重排（rearrangement ）所致的多样性蛋白质的表达，是由于细菌基因的转座子（transposons ）被纳入脊椎动物基因体中。抗原识别的主要组织相容性复和体（MHC）参与适应性免疫显示免

31、疫的演化进入一个全新阶段，对外源分子（抗原）的识别以及自身标记（MHC）辨识合二为一。适应性免疫的T细胞仅会辨识与抗原呈递细胞的主要组织相容性复体（MHC I和II）结合的外来抗原。克隆选择与免疫记忆Clonal Selection and Immunological Memory 适应性免疫系统的受体多样化与克隆选择相结合，增加了免疫应答的效率。对抗原的记忆存适应性免疫能对无数种新抗原产生应答。 适应性免疫系统与天然免疫系统互动适应性免疫系统源自天然免疫系统，而且在功能上也依赖其作用。采用适应性免疫系统使脊椎动物的免疫系统拥有多变而复杂的结构，以及许多特化细胞和体液成分。有效的信息传导是此复

32、杂系统正常运作的关键。因此，许多天然及是应性免疫间的信息传导方式便进化出来。在此信息传导过程中，扮演主角的是细胞因子。CAMS/PUMC适应性免疫应答适应性免疫应答 (adaptive immune response)器官与组织细胞中枢骨髓胸腺外周脾脏淋巴结皮肤粘膜特异性应答机制CAMS/PUMC免疫器官中枢免疫器官骨髓胸腺CAMS/PUMC免疫器官外周免疫器官淋巴结脾脏粘膜相关淋巴组织MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissues) CAMS/PUMC适应性免疫应答体液免疫免疫细胞B淋巴细胞CD4T淋巴细胞（Th）效应物质：抗体（Antibody, Ab）

33、反应方式：直接特异性识别抗原、抗原抗体特异性结合反应、启动其他机制清除抗原细胞免疫T淋巴细胞：CD4与CD8T淋巴细胞效应细胞： CD8T淋巴细胞（CTL）反应方式：CTL对携带抗原靶细胞杀伤特点抗原特异性需要抗原提呈免疫记忆CAMS/PUMC适应性免疫应答疫苗与免疫CAMS/PUMC1850年，首先在病羊的血液中观察到有炭疽杆菌的存在。法国微生物学家Pasteur在实验室内证明培养的炭疽杆菌可使动物感染致病。而德国细菌学家Robert Koch发明了固体培养基，分离培养结核杆菌获得成功。Koch提出了病原菌致病的概念。在此基础上，人们进一步认识到病原体感染恢复健康的病人可以获得抵御同样病原体

34、再次感染的抵抗力。人们把这种抵抗力称之为免疫（Immunity）。Pasteur将炭疽杆菌经过高温灭活，制备成炭疽死菌苗；将鸡霍乱病原菌在室温下长期放置而减轻其毒性，将狂犬病病原体经过兔脑传代获得减毒株，制备成为减毒狂犬病活疫苗。他将上述疫苗接种给牲畜，预防了牲畜的严重传染病，促进了畜牧业的发展，同时也避免了人畜共患疾病的发生。为纪念Jenner的巨大贡献，Pasteur将疫苗称之为“Vaccine”。在Pasteur研究成果问世的下一个四分之一世纪，遍布世界的研究者们采用Pasteur的方法对不同感染性疾病的特异性病原体进行了大量的研究，并且研制了许多的疫苗。CAMS/PUMC免疫学的科学早

35、期（19世纪中叶1912年）血清疗法 :1890年德国的贝林（Emil von Behring）和其同事日本学者北里柴三郎（Kitasato）用白喉及其破伤风外毒素免疫动物，所获得动物血清可中和或破坏其毒素作用，并且可预防毒素所致疾病的发生。随后，来自于实验动物的抗毒素血清迅速地用于治疗感染的儿童，获得了显著和迅速的治愈效果，尤其在发病的早期阶段效果更佳。此后他又将白喉及其破伤风外毒素减毒制备成为类毒素，进行预防接种。届时，人们把能与毒素发生对抗作用的物质被称之为抗毒素，随后又将其称之为更具普遍含义的抗体，而能够刺激机体产生抗体的物质称之为抗原。由于贝林在运用抗毒素血清预防和治疗白喉和破伤风等

36、病症方面的功绩，1901年他首次获得了诺贝尔生理学及医学奖。首届诺贝尔生理学及医学奖是科学的免疫学方法对中国传统医学“ 以毒攻毒”宝贵思想印证的产物，这体现了中国医学自然哲学思想对世界医学的贡献。贝林的抗毒素疗法如暴风雨般冲击着当时的医学界。贝林的血清疗法为治疗各种各样的传染病提供了有效的手段，推动了当时医学的进步。因此，贝林在免疫学研究上迈出了重要的第三步，梅奇尼科夫迈的是左脚，踏在巨噬细胞上，而贝林迈的是右脚，踩在抗体上。 贝林.E. (Emil von Behring, 18541917)1901年获诺贝尔生理学及医学奖20世纪上叶以抗体与抗原为主导CAMS/PUMC埃利希.P. (Pa

37、ul Ehrlich, 18541915) 德国细菌学家、免疫学家1908年获诺贝尔生理学及医学奖 他最早用化学反应解释免疫过程。第一个定量地研究了毒素与抗毒素的沉淀反应，建立起抗体理论。提出侧链假说。免疫化学先驱。 CAMS/PUMC抗体(Ab)CAMS/PUMC抗体(Ab)CAMS/PUMC抗体应答CAMS/PUMC克勒.G. （Georges Kohler, 19461996）德国免疫学家1984年获诺贝尔生理学及医学奖 他与著名生物化学家米尔斯坦共同研究开发了一套制造单克隆抗体的新技术，被誉为70年代医学和生物学领域中的一次革命。他们1973年开始研究单克隆抗体。1975年，他们在英国

38、剑桥医学研究会研究出一种技术，可以使鼠细胞和人类细胞聚合，产生一种被称为“杂种瘤”的细胞。对这种杂种瘤细胞进行无性繁殖，即可诱发产生大量抗感染的单克隆抗体。单克隆抗体技术对生理学及医学的几乎所有领域都产生深远的影响。它大大提高了包括产科、儿科、老年性疾病在内的不少疾病的诊断的精确性，并对于不育症、神经系统紊乱以及糖尿病等的治疗大有助益。它能鉴别所谓的淋巴细胞的T细胞亚型（一种白细胞），这种分型对测定淋巴瘤和白血病的种类至关重要，它还对诸如癌症和白血病之类的慢性和致死性疾病的治疗提供了新的手段。由于单克隆抗体能专一地与靶细胞（如某种癌细胞）牢牢结合，当把某种毒素附着在单克隆抗体上，制成新型的定向

39、“免疫毒素”时，就能用来有效地将癌细胞杀死，而对其它正常细胞几乎没有任何伤害，这将使癌症等许多疾病的治疗发生革命性变化。制造单克隆抗体技术，为医学和生物学的基础理论研究和应用研究开辟了崭新的领域。 CAMS/PUMC米尔斯坦.C. （Cesar Milstein, 1927）美国生物化学家1984年获诺贝尔生理学及医学奖1975年，他们将适应于组织培养的小鼠骨髓细胞与免疫小鼠的脾细胞融合，获得了能分泌与免疫原起反应的抗体的杂交瘤细胞株。这种杂交瘤细胞株不但能分泌大量单克隆抗体分子，并且在组织培养中能大量增殖。他们将所需的抗原先用常规方法免疫动物，并取其适当的淋巴样组织（如脾脏）制成单细胞悬液，

40、在融合促进剂作用下，将其与骨髓瘤细胞融合。由于未融合的脾细胞不能连续培养，因而自然死亡；另外，骨髓瘤细胞事先已经过特殊处理，它们缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤核苷酸转移酶，从而对氨基喋呤敏感。这样，未融合的骨髓细胞在含有氨基喋呤的选择培养基中被杀死，只有脾细胞与骨髓瘤融合形成的杂交细胞能在选择培养基中存活下来，形成杂交瘤细胞。1014天后，杂交瘤细胞分裂成一群细胞，用有限稀释或软琼脂法，将单个细胞分离出来，并将细胞在液体介质中培养；若将杂交瘤细胞注入小鼠腹腔，则小鼠腹水中就含有大量的单克隆抗体。 CAMS/PUMC杰尼.N.K （Niels K.Jerne, 1911）丹麦免疫学家1984年获诺贝尔生理学

41、及医学奖他是现代免疫学之父。他提出的三个学说：抗体形成的“天然”选择学说、有关抗体多样性发生的学说和免疫系统的网络学说，为现代免疫学的建立奠定了基础。 独特型网络学说CAMS/PUMC抗体清除抗原机制免疫化学与免疫生物学的综合从1880年到第一次世界大战，以细菌学和感染性疾病为核心，并且形成了明确的医学导向性，但是某些原创性免疫学研究工作如新型疫苗的研发、血清疗法、细胞免疫研究和细胞毒抗体相关性疾病研究由于缺乏原始动力或者未能获得重视而停滞不前。另外两项免疫学研究工作则有所不同：过敏反应和相关临床疾病的研究被传递到临床变态反应研究者的手中，而血清诊断技术的发展与应用被转移到血清学学科之中第一次

42、世界大战到20世纪50年代末和60年代初，在免疫学领域内，免疫化学居主导地位，抗原和抗体的化学性质得到深入全面的阐明，免疫学研究处于内向期，免疫学研究者几乎不关心抗原与抗体研究以外的生物学事件，在研究上缺乏与生物学等其它学科的交叉与渗透。免疫学研究发生了历史性的转变：科学革命。既然传统的理论与技术不能满足解释新的观察事实，生物学家从化学家手中接管了免疫学学科。在免疫生物学研究领域，化学技术和化学导向性理论迅速地失去了其传统优势的阵地，克隆选择学说指导着免疫学研究者的科学研究实践，研究指向涉及免疫应答的生物学基础和生物医学意义。CAMS/PUMC两大阵营发生了综合。化学家和生物学家联手解决免疫系

43、统的问题。他们共同澄清了T细胞抗原识别受体（TCR）、B细胞抗原识别受体（BCR）、抗体生成和结构、细胞细胞相互作用的动力学性和化学性以及免疫应答调节机制CAMS/PUMC梅达沃.P.B (Peter Brian Medawar, 19151987)英国生物化学家1960年获诺贝尔生理学及医学奖 他发现和证实了动物抗体的获得性免疫耐受性，对免疫学以及移植器官的临床研究做出了卓越的贡献。他通过127个皮肤移植组合的实验，终于证明了排斥移植皮肤的主动免疫，有效因素并不是抗体。他的这一发现在医学界引起了很大反响。 出生前的接种处理，乃是获得性免疫耐受能力产生的基础。这不仅使伯内特的假说得以确立，而且

44、表明了同种移植物的应用原理。这一发现，对移植器官的临床研究是一个极大的促进。 CAMS/PUMC伯内特.F.M. (Frank Macfarlane Burnet, 18991985)澳大利亚免疫学家1960年获诺贝尔生理学及医学奖 他是研究病毒学和免疫学的专家。是世界上研究流行性感冒、白血病和病毒性疾病的权威，他提出的间接模板学说和获得性免疫的无性繁殖系选择学说，对于临床医学、免疫学及分子遗传学具有极其重要的意义。 他提出了“ 获得性免疫的无性繁殖系选择学说”，该学说概括为：正常个体有一整套能与所有抗原决定簇起反应的淋巴细胞系。在胚胎期，凡是能与自身抗原起反应的细胞系，因接触自身抗原而被抑制

45、，出生后，未被抑制的细胞系与相应抗原接触则能够改变其免疫应答性，这表现为增生、分化成抗体产生细胞。免疫耐受是免疫细胞系被抑制的结果。在胚胎期被抑制了的抗自身抗原的细胞系，经再次刺激而被激活时，则导致自身免疫病的发生伯内特在免疫学理论上的建树是十分巨大的，他的理论假说对后继免疫学研究产生了深远与重大的影响。在免疫学理论上，目前还未见到比他起到更大历史影响作用的免疫学家。 抗体生成的克隆选择学说免疫学的科学奠基理论CAMS/PUMC埃德尔曼.G.M (Gerald Maurice Edelman, 1929)美国生物化学家1972年获诺贝尔生理学及医学奖 他主要从事抗体化学研究，阐明了抗体分子结构

46、，对生化学和免疫学研究作出了重大的贡献。 1969年4月，在美国实验生理学学会联合会第53次年会上，他正式宣布：抗体分子最详尽的化学结构即其氨基酸顺序问题已解决了。这一消息使会场欢声雷动，与会者们一致认为，这项研究成果“是解决抗体分子三维结构问题至关重要的一个步骤，是一项重大成就，它必将对进一步了解抗体的功能发挥巨大的作用”。 抗体四肽链结构的阐明CAMS/PUMC波特.R.R (Rodney Robert Porter, 19171985)英国生物化学家1972年获诺贝尔生理学及医学奖 他专门研究抗体化学，他提出的抗体四肽链模型为阐明抗体的结构和它的特异性之间的贡献，提供了极重要的证据。他是

47、分子免疫学的创始人之一。Fc, Fab和重链与轻链的发现者。 CAMS/PUMC伊罗.R. (Rosalyn Yalow, 1921)1977年获诺贝尔生理学及医学奖 发现在用胰岛素治疗糖尿病时，可使机体产生抗胰岛素的抗体，但是这一重要研究成果开始并未得到大家的承认，因为人们认为象胰岛素这样的小分子并不能刺激机体产生抗体。柏森（1972年逝世）和伊罗接着研究发现，向免疫复合物（由标记的胰岛素及其相应抗体形成）中加入过量的未标记胰岛素时，可使部分标记的胰岛素被取代。在此基础上他们发明了激素的放射免疫测定法，可用于检测ng甚至pg量的抗原。此后，这一方法又被用于检测其它的激素及生物活性物质，成为许

48、多基础研究和临床研究的有用工具。正是应用了这一技术，Guillemin and Schally 才得以分离和鉴定了下丘脑激素。 CAMS/PUMC抗体与补体CAMS/PUMC抗体与补体CAMS/PUMC补体活化过程与途径CAMS/PUMC博尔德特.J. (Jules Bordet, 18701961)比利时微生物学家、血清学专家1919年获诺贝尔生理学及医学奖 他因在免疫性和血清治疗上的重大发现，荣获1919年诺贝尔生理学及医学奖。他证实了注入体内的细菌，常在几分钟内就被从血液中清除掉，而体液的杀菌能力是有限的，显然还有一种细胞性的机制参与其事，他发现了补体。由此创立了抗菌血清理论和利用血浆医

49、治种种细菌疾病的方法。 CAMS/PUMCPositive selection:Double-Positive T cells that can recognize self MHCs are selected for proliferation, and those T cells that do not recognize self MHC die via Apoptosis. Positive selection also assures that the right TCR selection will go with the appropriate CD4 or CD8. CD4+

50、Th cells recognize MHCII, and CD8+ Tc cells recognize MHC I)Negative selection:Those T cells that are strongly activated by self MHC plus self peptides need to be eliminated in the thymus. If they escape this elimination, they may subsequently react against self antigens, and cause Autoimmune diseas

51、e. T细胞的胸腺发育与选择阳性选择和阴性选择CAMS/PUMC细胞免疫CAMS/PUMCT细胞细胞毒T细胞（CTL）杀伤靶细胞CAMS/PUMC利根川进（Susumu Tonegawa, 1939）日本分子生物学家1987年获诺贝尔生理学及医学奖80年代初，利根川进和他的同事揭示了抗体合成的基本原理，表明它是一个完善的系统，该系统中的基因重排，多拷贝基因片段和体细胞突变都与产生抗体的多样性有关。他的贡献还包括发现“增强子”一个重要的基因调控因素，以及在重链基因的VDJ和编码区之间的内含子研究方面的发现。此外，他的工作也帮助阐明了T细胞用来识别外来抗原的受体结构，该识别过程是细胞活化所必需的。

52、T细胞的功能活性包括刺激B细胞产生抗体和杀伤病毒感染细胞。T细胞受体蛋白在结构上与抗体相似，它们的基因也由34个分开的DNA片段组装而成。 CAMS/PUMCT细胞CAMS/PUMCT辅助细胞（TH）CD4 TH细胞协调免疫应答CD4+ T cell subsetsIL-12 and IFN-gTh1Th2Th17TregIL-4IL-6 and TGFbTGFbIL-2,IFNg, TNFaIL-4,IL-5, IL-13IL-17, IL-6,GM-CSFTGFb, IL-10活化巨噬细胞清除胞内病原微生物并介导迟发型变态反应 介导嗜酸性粒细胞所致炎性反应, 清除细胞外病原微生物并参与变态

53、反应 介导炎性反应(防御胞外病原菌的感染)、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等的发生和发展 抑制自身反应性T细胞 IL-4 and TGFbTh9IL-9促进炎性反应. TfhTFRTh21Th22IL-21滤泡型辅助T细胞,促进骨髓前体细胞和NK细胞增殖以及Tfh分化，促进体液免疫应答滤泡型调节性T细胞，调节Tfh功能促进CD8T细胞抗病毒应答介导皮肤免疫应答CAMS/PUMC抗原呈递与T细胞抗原识别TCR识别APC表面MHC分子提呈的抗原肽识别具有MHC限制性T细胞双信号活化：抗原信号与共刺激信号CAMS/PUMC贝纳塞拉夫.B. (Baruj Benacerraf, 1920)美国免疫学家

54、1980年获诺贝尔生理学及医学奖 他是对现代免疫学做出重大贡献的一位代表人物，这个贡献就是对免疫应答基因的发现和研究。 他首先在豚鼠体内试验，应用含有赖氨酸残基的蛋白多肽做为抗原，给豚鼠做注射。他把豚鼠分为两个组，其中的一组编号为2品系，另一种编号13品系，分别来自不同的亲代。结果，他发现2品系的豚鼠对赖氨酸残基多肽产生明显的免疫应答，而13品系却豪无反应。他改用含有谷氨酸和酪氨酸残基的蛋白多肽作为抗原，进一步做试验，结果与前一个试验正好相反，13品系豚鼠有免疫应答，而2品系却没有。这两个试验表明，两组豚鼠的遗传特性是不一样的。他在2品系豚鼠的染色体内发现它含有免疫应答 (Ir) 基因，而13

55、品系豚鼠则含有另一种免疫应答基因。此后，许多遗传免疫学家，包括贝纳塞拉夫本人先后在小鼠、豚鼠、大鼠和恒河猴直至人体内，发现至少有30种Ir基因。 Any of a group of genes in the major histocompatibility complex (MHC) that determines the degree of immune response. Abbreviated IR gene CAMS/PUMC斯内尔.G.D （George Davis Snell, 1903）美国遗传学家1980年获诺贝尔生理学及医学奖 他是创建移植免疫和免疫遗传学这门新兴科学的主要奠

56、基人，他在器官移植和免疫机制研究方面做出了杰出的贡献。 他培育了69种所需纯品系的小鼠，并在小鼠的染色体上找到了11个位点与组织相容性相关联。其中一个位点为组织相容性H-2。他发现，通过由其它品系小鼠引入的外来组织相容性基因，都是H-2的等位（或对偶）基因。他鉴定出10对不同的等位基因，证明了相容基因是具有多形性特点的。他和其他科学家还发现，虽然染色体上的基因点有很多与组织相容性有关，但H-2这个位点具有比其它任何位点更强的作用。他对H-2位点作进一步的研究，结果发现H-2也不是一个单纯的位点，而是由3个密切相连的多形位点所组成，是一个复合体。这种复合体并不为小鼠所特有，在其它动物，包括人类的

57、染色体中都有这种复合体。他因此提出一个所谓“主要组织相容性复合体”的概念，即MHC的概念。他认为，在所有的脊椎动物体内，都有这种主要组织相容性复合体。 CAMS/PUMC免疫学革命期（20世纪50年代1977年）MHC限制性50年代是免疫学发展的鼎盛时期：一方面，伯内特的免疫耐受学说强调“免疫的自我识别” ；另一方面，抗体的一般功能和细胞在迟发型超敏反应中以及移植异体抗原时作用的不同导致了T、B细胞谱系的建立。事实上，1954年Mitchison推测，只有当皮肤致敏抗原存在于自体细胞的表面时，才能被T细胞识别，对于外来移植抗原亦是如此。路易斯.托马斯认为细胞免疫机制可控制肿瘤的形成，除此之外，

58、Sherwood Lawrence认为细胞免疫还可以对抗细胞内寄生虫感染，接着他又进一步提出，只有当病毒抗原与自身抗原结合时，才能被免疫系统识别。CAMS/PUMC多尔蒂（Peter Doherty）和青克纳格尔（Zinkernagel Rolf）合作研究在鼠的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎（LCMC）中细胞毒性T细胞所引起的损伤机制。当时有些研究报道，许多特定抗原的免疫反应是由Ir 基因来控制的，该基因是主要组织相容性复合体的一部分，而且对LCMV的易感性也与特定的MHC型别有关。多尔蒂和青克纳格尔选择了一个可用来测定效应细胞（细胞毒T淋巴细胞）杀伤病毒感染靶细胞能力的体外系统来进行研究，当同一品系

59、的鼠体内产生细胞毒T淋巴细胞时，该品系小鼠的病毒感染细胞可被有效杀伤。可是，如果病毒特异性的细胞毒性T细胞与病毒感染的靶细胞的MHC型别不同时，即它们分别来自不同品系的小鼠，则靶细胞通常不能被有效杀伤。由此，多尔蒂和青克纳格尔得出结论，细胞毒性T细胞发挥作用的前提条件是必须识别病毒感染细胞上两种标志：一种来自病毒，另一种来自细胞表面正常表达的MHC分子。这就是著名的T细胞双重识别和MHC限制性的学说。MOLECULAR IMMUNOLOGY: DIVERSITY, HISTOCOMPATIBILITY, AND THE T-CELL RECEPTOR, 1980-PRESENTCAMS/PUM

60、C抗原呈递的MHC限制性CAMS/PUMCDoherty （Peter Doherty, 1940）and Zinkernagel ( Zinkernagel Rolf, 1944) 1996年获诺贝尔生理学及医学奖 MHC限制性的发现CAMS/PUMCCD4T细胞与细胞因子（CK）协调功能一致CD4T细胞CytokinesCAMS/PUMC细胞免疫应答CAMS/PUMC免疫耐受CAMS/PUMCInnate and adaptive immunityCAMS/PUMCCAMS/PUMCFeatures of innate and adaptive immunityCAMS/PUMCCardi