抗抑郁药antidepressant课件

1、第四节抗抑郁药(antidepressant drugs)抗焦虑药(Anti-anxiety drugs)(已介绍(jisho)的安定类等) 第一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant1. 抗焦虑药(anti-anxiety drugs) 指缓解不安、紧张状态的一类药物(yow)。焦虑和恐惧在人类生活中常会发生(如受到威胁而焦虑不安)，只有严重到不能自制或毫无原因而产生症状者，则需加以治疗。主要是地西泮等，已作详细介绍。 第二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant2. 抗抑郁药(antidepressant drugs) 一般的抑郁症状是日常生活的偶然现

2、象，是遇到苦闷或失望时的一种正常反映。 抑郁症与正常的情绪低落的区别(qbi)在于程度上和性质上超越了正常变异的范围，常有强烈的自杀倾向。第三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 抑郁症可能与脑内去甲基肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)浓度的降低有关。多数是去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药），单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和其他类。改善病人的情绪(qng x)；或者阻止上述递质的代谢失活。第四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂 (NE re-uptake inhi

3、bitors) 主要有丙米嗪、阿米替林和多塞平等。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs): 氟西汀 第五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 乙撑基代替(dit)了吩噻嗪的硫原子成为一个含氮的杂环。也属三环类。第六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant丙米嗪的降解(jin ji)：A N-脱甲基或脱侧链B 七环变六元环（氧化）第七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant代谢(dixi)：在肝脏中生成具活性的去甲丙米嗪（desipramine）；二者通过血脑屏障，代谢成2-羟丙米

4、嗪或2-羟去甲丙米嗪。生成结合物从尿排除。第九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant合成是以亚氨基(nj)联卞为原料，经烷基化，成盐等过程而得。第十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂 (NE re-uptake inhibitors)除丙米嗪外还有阿米替林和多塞平等。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs): 氟西汀， SSRIs的结构差异比较大。第十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant以 “百忧解”的商品名占领(zhnlng)中国市

5、场第十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant抗躁狂症 躁狂症和抑郁症同属情感性精神障碍。情绪活动过分(gufn)高涨者称为躁狂症，而过分(gufn)低落者为抑郁症。Ne和5-HT相对增多有关。 抗精神失常药除吩噻嗪类外、也用氟哌啶醇类和卡马西平等。第十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 第五节 镇痛药(Analgesics, 3 h)第十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant概述(i sh) 镇痛药也是中枢神经系统用药。主要用于缓解剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂。 耐药、成瘾，停药出现戒断现象，危害极大。又称麻醉性镇痛药（na

6、rcotic analgesics）或成瘾性镇痛药。第十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 疼痛是一种症状，使病人感觉痛苦，严重的还可导致休克。镇痛药可使疼痛减轻或消除。与解热镇痛药有本质的不同，是两个完全不同的概念。该类药物与解热镇痛药的区别在于作用(zuyng)机制不同，后者与花生四烯酸的生物合成过程 有关，不伴有中枢方面的副作用(zuyng)。第十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 而多数(dush)镇痛药作用于阿片受体，抑制痛觉中枢神经，同时产生其他中枢神经方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，多数(dush)药物可产生耐药及成瘾

7、性，产生戒断症状，所以称为麻醉性(成瘾性)镇痛药，受国家“麻醉药物管理条例” 的管理。第十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant镇痛药按来源的不同可分为四类：吗啡及其类似物（植物来源的生物碱）半合成代用品全合成代用品内源性多肽(du ti)类。（教材只分3类）。 第十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 一. 吗啡及其衍生物 概述 也称植物来源的生物碱，是从罂粟蒴果的果浆中得到的一种阿片生物碱，种类(zhngli)非常多，主要是吗啡，可待因，蒂巴因。最典型的代表物吗啡约占20% 。吗啡有镇痛、止咳和催眠之功效。第二十页，共一百一十五页。抗抑郁药(a

8、ntidepressant早在1804年已从阿片中提出纯品，1925年阐明(chnmng)结构，1952年德国人Sertuner全合成成功，1968年证明了绝对构型。 缺点：成瘾性，抑制呼吸中枢，全合成困难。第二十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant吗啡及其衍生物的结构 几种不同(b tn)的画法。第二十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第二十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第二十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第二十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressantB第二十六页

9、，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第二十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant盐酸吗啡 结构见书，注意含有3个结晶水。盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride 化学(huxu)名为17-甲基-3-羟基-4，5a-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物。 (5a，6a)-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol-hydrochloride trihydrate)。第二十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 因分子中有5个不对称碳原子，故具旋光

10、性。水溶液的a25/d=-98。天然提取的吗啡是左旋吗啡(-)-Morphine，吗啡镇痛活性与其立体结构高度相关，右旋吗啡无镇痛作用。 mp约为200。从植物(zhw)中提取分离得粗品，后精制成盐酸盐。为阿片受体激动剂。第二十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant2 吗啡的结构特点(tdin)： 1、是由A、B、 C、D和E 5个环稠合组成的部分氢化菲的衍生物。 2、左旋吗啡的构象成三维的“T” 形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为其水平部分。 3、环D为椅式构象，环C呈半 船式构象。 第三十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant4、分

11、子(fnz)中含有5个手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)5、BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式。第三十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant吗啡的化学结构中A 含有N-甲基哌啶环B 含有酚羟基(qingj) C 含有甲氧基 D 含有环氧基 E 含有一个苯环 第三十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant3，吗啡的性质 1 有酚羟基，又有叔氨基(nj)，为两性药物。第三十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant2 水溶液易氧化在光照下能被空气氧化而变质，生成吗啡二聚物，即生成毒性大的双吗啡 (2,2-Dimorphin

12、e）即伪吗啡（ Pseudomorphine)和N-oxide（N-氧化吗啡），毒性加大，故应遮光密封保存。反应通过游离(yul)基机制进行，吗啡的盐在酸性条件下稳定，中性和碱性易氧化。因此注射液调pH4-5。第三十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第三十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第三十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant3. 酸重排，与盐酸或磷酸(ln sun)共热脱水经分子重排， 生成脱水吗啡即阿朴吗啡 (Apomorphine)。阿朴吗啡是双酚结构，可以用稀硝酸等氧化生成暗红色醌型构型。阿扑吗啡为多巴胺受

13、体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。第三十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant与盐酸(yn sun)或磷酸共热脱水经分子重排第三十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant4. 呈色反应 盐酸吗啡(ma fi)溶液可与三氯化铁，甲醛-硫酸显色。 对吗啡(ma fi)要进行杂质的限量检查。包括五种。可待因，蒂巴因，罂粟酸，还有刚才提到的伪吗啡（dimorphine）和N-氧化吗啡。第三十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第四十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant代谢：N-去甲基化3-甲氧基化葡萄

14、糖醛酸或磷酸(ln sun)结合。第四十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第四十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant二 半合成类-吗啡及其结构(jigu)改造(P41) 长期以来人们一直在寻找理想的镇痛药。结构改造得到的化合物，发现了一些镇痛剂或其拮抗剂，镇咳药。但活性的高低往往与成瘾性相平行。第四十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡进行结构改造(gizo)，并研究其构效关系。吗啡分子中有一些可被修饰的部位，主要表现在：3，6位醇羟基，7、8位间

15、的双键，17位N的取代基。第四十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 以吗啡(ma fi)或蒂巴因为原料，合成了一系列衍生物。 第一部分：3，6，17位的结构改造 吗啡3位酚羟基被酰化或烷基化通常导致镇痛活性降低。例如，可待因(Codeine)镇痛活性是吗啡的16，成瘾性小，临床主要用于镇咳。乙基吗啡(Ethylmorphine，狄奥宁，Dionine)镇痛作用约 为吗啡的110，只作为镇咳药。第四十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第四十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第四十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(anti

16、depressant 吗啡17位氮原子(yunz)上的甲基被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3个至5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，如烯丙吗啡 (Nalorphine) 。在Nalorphine的基础上，6位成酮、14位加羟基，成纳洛酮(Naloxone)、是阿片受体专一性拮抗剂。第四十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第四十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第五十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 拮抗剂可以逆转阿片(pin)样激动剂的药理作用，烯丙吗啡(Nalorphine)，纳洛酮(Naloxone) 等，

17、临床用于解救吗啡等阿片样镇痛药物中毒，解除呼吸抑制而使血压上升。纳洛酮系纯拮抗剂，对所有受体亚型均拮抗，被广泛应用。其C14位-OH对拮抗活性是必需的。 第五十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 吗啡6位醇羟基酰化使镇痛(zhn tn)作用和成瘾性平行增加，吗啡分子中两个羟基的二酯化物是二醋吗啡(Di-amorphine，海洛因，Heroin)，虽然镇痛(zhn tn)作用是吗啡的510倍，但更易成瘾而被定为毒品。 第五十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第五十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant海洛因(Heroin)

18、由于双酯化后脂溶性增加，更易通过血脑屏障而进入中枢，其镇痛作用强于吗啡，但快感更强，危害极大，临床 “禁用”，是危害人类(rnli)的毒品之王。第五十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第二部分： C环的改造(3)吗啡结构C环改造，往往可增强(zngqing)活性，如将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮(Hydromorphone)，镇痛作用为吗啡的3-5倍。第五十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第五十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第五十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressa

19、nt第五十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant将氢吗啡酮的3位羟基(qingj)甲基化得到氢可酮(Hydrocodone)，第五十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 在氢吗啡(ma fi)酮分子中14位 引入羟基得到羟吗啡(ma fi)酮(Oxymorphone)，镇痛作用强于吗啡(ma fi)10倍，但成瘾性更高。第六十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant(4)当吗啡(ma fi)6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环），镇痛作用极大地增强。如埃托啡 (Etorphine)，动物实验镇痛作用为吗啡的100010

20、000倍，临床实验约为200倍。 主要用作研究阿片受体的工具药物。第六十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第六十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 埃托啡的氢化物称为(chn wi)二氢埃托啡(Dihydroetorphine)，镇痛作用强于埃托啡，其戒断症状及精神依赖性均明显轻于吗啡。但在临床使用中发现有较强的精神依赖性，耐受性形成很快，成瘾性也很强，1992年已开始按麻醉药品管理。第六十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第六十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant受体与药物阿片受体可分成(f

21、n chn)-(mu-), -(kappa-)， -(delta-)三种亚型,它们都存在于人的脑部和脊髓组织中。吗啡是三种受体亚型的激动剂，作用依次减弱。第六十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant -受体激动剂主要是镇痛(zhn tn)和镇静，副作用较轻, 此类药物是镇痛(zhn tn)药的最佳选择，安全性高，吗啡却对该受体只有微弱作用。 -受体激动剂副作用很多，很难将吗啡的镇痛(zhn tn)作用与其副作用分离。第六十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 受体有1和2的区别， 1是纯镇静作用的受体，2与副作用有关。如开发(kif)出单一的1-受

22、体激动剂可排除成瘾性。第六十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant吗啡镇痛药的构效关系1 A环通过单键连接到D环是基本结构中最基本的结构。2 N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗。3 6位羟基的任何(rnh)变化，活性与成瘾性都增加。第六十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant4 7，8位双键打开(d ki)，活性与成瘾性都增加。5 3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。第六十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant合成代用品 哌啶类(piperidines, P45) 哌啶类可以看作(kn zu

23、)是吗啡保留A和D环的类似物。1938年得到的哌替啶 (Pethidine)是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当于吗啡的l618。第七十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第七十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第七十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 盐酸(yn sun)哌替啶 化学名为l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride)，异名度冷丁(Dolantin)。系典型的-受体

24、激动剂，镇痛作用只有吗啡的110，有效时间短，对呼吸中枢虽有抑制，但对咳嗽中枢无明显的影响。临床上主要用于创伤、术后和癌症晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。本品成瘾性比吗啡弱。不良反应较少。第七十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 代谢(dixi): 水解成：哌替啶酸N-去甲基哌替啶酸N-去甲基哌替啶与葡萄糖醛酸结合等。去甲基哌替啶无活性，易积蓄而致毒性。 第七十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第七十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 结构改造 当哌替啶结构中哌啶环上的N-甲基以较大的基团(j tun)

25、取代时，例如匹米诺定(Piminodine，去痛定)可使镇痛作用增强。第七十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第七十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant在哌啶环3 位引入甲基得到(d do)两种安那度尔 (Prodine anadol，阿法罗定和倍他罗定) 。第七十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第七十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 在苯基和哌啶之间插入N原子，得到(d do)4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中-受体激动剂枸橼酸芬太尼(Fentanyl)是哌啶类的代表药。镇痛作用比吗啡

26、强80倍。第八十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第八十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到疗效(lioxio)更佳的药物，如阿芬太尼(Alfentanil)、 舒芬太尼(Sufentanil)第八十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant开链类(P46,氨基酮类 ) 代表(dibio)药物有美沙酮(Methadone)，化学名为6-二甲氨基 diphenyl-3-heptanonehydrochloride)，异名为盐酸美散痛，盐酸阿米酮(Amidone Hy-

27、drochloride)。第八十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第八十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 其左旋体活性远强于右旋体，但药用形式仍为消旋体。也是-受体激动剂，作用相当于吗啡，可口服(kuf)，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻，因此也用为戒毒药。第八十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 本品易溶于乙醇、氯仿(l fn)，在水中溶解，几乎不溶于乙醚。mp230231。 美沙酮的羰基由于位阻较大，反应活性降低，不能发生一般羰基可进行的反应。 本品水溶液加具有磺酸基的甲基橙指示液，生成磺酸复盐的黄色沉淀。

28、本品为镇痛药，其止痛效果比吗啡、哌替啶强。成瘾性较小，但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。第八十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant美沙酮(Methadone)的代谢N-氧化N-去甲基化苯环羟化羰基(tn j)氧化还原反应等。第八十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant第八十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant对美沙酮的结构(jigu)进行多种改造得到右丙氧芬(Propoxyphene)。商品名达尔丰（darvon）。常形成复方治疗风湿性关节炎。如阿扎芬片（algaphan）第八十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(

29、antidepressant第九十页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant苯吗喃类 (P48) 吗啡除去C环称苯吗喃类，而且大多有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。喷他佐辛(Pentazocine，镇痛新)是第一个非麻醉性镇痛药，成瘾性很小。是-受体激动剂和-受体拮抗剂，其作用弱于吗啡。1976年进入(jnr)临床，成为第一个拮抗性镇痛药。第九十一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant特点(tdin)是C环开裂（D环亦不存在）第九十二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant喷他佐辛的代谢以N位氧化为主。 变换N

30、位上的取代(qdi)基可得一系列类似物。非那佐辛（Phenazocine)，镇痛作用约为吗啡的10倍，在苯环上引入对氟苯酮得到氟痛新(fluopentazocine)，镇痛作用强于喷他佐辛。第九十三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 总结 第二章、中枢神经系统药物镇静催眠药： 掌握巴比妥类结构通式，化学通性、构效关系以及代表药物苯巴比妥、异戊巴比妥，熟悉这类药物的代谢规律(gul)。掌握异戊巴比妥的合成。 第九十四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant掌握苯骈二氮杂卓类地西泮(安定)和奥沙西泮(去甲羟安定)，熟悉两者的性质；熟悉硝基安定、美沙唑仑、艾

31、斯唑仑、阿普唑仑和三唑仑等；了解地西泮的代谢(dixi)规律；掌握唑吡坦。 第九十五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 抗癫痫药：掌握(zhngw)苯妥因结构，熟悉它的性质，了解代谢；掌握(zhngw)卡马西平。第九十六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant抗精神失常药 了解(lioji)吩噻嗪类的发展；掌握代表药物氯丙嗪的合成、性质，熟悉其代谢规律；掌握奋乃静、氟奋乃静，了解(lioji)氯普噻吨(泰尔登)、氯氮平。掌握氟哌啶醇，掌握这类的SAR。第九十七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant抗抑郁药，了解(lioji)丙米嗪，

32、阿米替林、多塞平和氟西汀。第九十八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant镇痛药：了解吗啡的结构修饰，激动剂与拮抗剂的结构差异；熟悉可待因(尤其用途)，烯丙吗啡，纳洛酮；掌握吗啡及其性质(三点(sn din)、熟悉其代谢规律。 第九十九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant合成代用品：掌握哌替啶并熟悉(shx)其代谢，熟悉(shx)去痛定和芬太尼；掌握美沙酮和喷他佐辛；了解这类药物的构效关系。 第一百页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant课外阅读部分(b fen)第一百零一页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant内源性

33、多肽(du ti)类 1975年从猪脑内提取、分离和纯化得到两个具有吗啡样镇痛活性的多肽(du ti)，称为脑啡肽 (Enkephaline)，是两个结构相似的五肽，仅碳端残基不同，末端为亮氨酸的称为亮氨酸脑啡 肽(Leucine 5-enkephalin-)，末端为甲硫氨酸的称为甲硫氨酸脑啡肽(Methionine，5- enkephaline-)，其余四个氨基酸依次为酪氨酸(Tyr)、甘氨酸(Gly)、甘氨酸(G1y)和苯 丙氨酸(Phe)。以后又发现了多种1731肽的内源性阿片样多肽(du ti)。但脑啡肽在体内不稳 定，很快被脑啡肽金属肽酶水解，限制了它们的使用。目前在发展脑啡肽酶抑制

34、剂上已取得 一些进展，以促使肽类镇痛药推向临床。第一百零二页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant镇痛药的受体图象 对镇痛药的构效关系研究认为(rnwi)，吗啡等镇痛药是通过与体内具有三维立体结构的阿片 受体部位相互作用呈现镇痛活性。1954年根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了 阿片受体模型(P42)，按照这一模型，镇痛药分子至少须有以下结构部分：第一百零三页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant X 第一百零四页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant (1)分子中具有一个平坦的芳香结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。 (2)有

35、一个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为阳离子，以便(ybin)与受体表面阴离 子部位结合。 (3)活性中心与芳环几乎共平面以便与受体结合，而烃基部分(相当吗啡结构的C 15C16)凸出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。 第一百零五页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant 构效关系研究发现，不仅吗啡衍生物结构可满足上述要求，即使结构简单得多的合成 代用品也可以具有全部或部分构象要求。如，吗啡中的哌啶环（中心的B环）为椅式构象， 苯基以直立键取代在哌啶环上。合成镇痛药如喷他佐辛和哌替啶，则可通过键的旋 转，转变为与吗啡相似的构象。美沙酮为开链化合物，是一个高度柔性分子，由

36、于(yuy)羰基极 化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，分子扭曲和旋转，使 之与吗啡也有相同构象。 第一百零六页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant受体三点结合的模型，只能解释简化吗啡结构发展的多数合成镇 痛药的作用，不能解释内源性阿片样肽的作用，也不能说明激动剂和拮抗剂的本质区别。 在三点结合模型基础上有人提出4点结合的受体模型，这种模型说明埃托 啡对u阿片受体亲合力比吗啡大得多，是因为除了(ch le)a、b、c三点结合 部位相同外，埃托啡的苯基在d点与受体形成第4个以疏水结合的作用部位。第一百零七页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepre

37、ssant第二节 镇咳祛痰药 咳嗽和咳痰是呼吸系统疾病的常见症状。咳嗽和咯痰往往同时存在，临床上常将镇咳 药和祛痰药同时使用。 一、镇咳药 ， 咳嗽属呼吸系统的保护性反射活动，药物可以抑制咳嗽反射的各个环节而中止咳嗽。 按其作用部位，止咳药可分为两大类。 (一)中枢(zhngsh)性止咳药 通过直接抑制延脑咳嗽中枢(zhngsh)而产生镇咳效应。磷酸可待因(Codeine Phosphate， 436)、氯丁替诺(Clobutinol，437)、福尔可定(Pholcodine，438)和枸橼酸异米尼 尔(1soaminileCitrate，咳得平，439)属于本类药物。其中磷酸可待因作用最强，

38、但由 于其耐受性及成瘾性较大，故必需限用。 第一百零八页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant(二)外周(末梢(msho)性镇咳药 该类药物通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经和传出神经控制咳嗽。枸橼酸喷 托维林(CarbetapentaneCitrate，PentoxyverineCitrate，咳必清，440)为非成瘾性镇咳 药，并有局麻作用。磷酸苯丙哌林(BenproperinePhosphate，咳快好，441)显效迅速。 苯佐那酯(Benzonatate，退嗽442)可麻醉呼吸道粘膜感受器而发挥止咳作用。第一百零九页，共一百一十五页。抗抑郁药(antidepressant二、 祛痰(q tn)药 呼吸道有炎症时，粘液分泌过多，且粘度增大，不能及时排出。祛痰(q tn)药能稀释痰液或 液化粘痰，使粘痰易于咯出。祛痰(q tn)药按其作用方式可分为两大类。一类是通过促进呼吸道 粘液分泌而稀释痰液的药物，如愈创木酚甘油醚(Guaiacol Glyceryl Ether，443)等， 口服后因刺激胃粘膜引起轻度恶心，反射地促进呼吸道分泌增加而稀释粘痰，使之易于咯 出。另一类是通过破坏痰中的粘性成分，使痰液