产科静脉血栓栓塞症VTE与抗凝机制

1、产科静脉血栓栓塞症（VTE）与抗凝机制 鄂尔多斯妇产医院许虹霞第1页内容提要产科静脉血栓栓塞症（VTE）产科人群抗凝药品作用机制第2页VTE（静脉血栓栓塞症）妊娠人群中发生风险高且危害巨大发生率（%）妊娠人群VTE风险14-5倍是普通人群4-5倍妊娠期相关死亡主要死因分布血栓性PE所致死亡占妊娠相关死亡9.2%2第3页妊娠本身是VTE风险原因妊娠期生理改变可造成孕产妇VTE风险升高，Caprini评分将妊娠期或产后作为VTE风险原因纳入评分妊娠期间促凝血因子（如血管性血友病因子、因子、因子、纤维蛋白原）增加，同时蛋白C、蛋白S降低造成抗凝系统活性下降1,2妊娠妇女在孕晚期（25周至分娩）时静脉

2、血流速度较孕早期（8-12期）显著降低，出现静脉瘀滞状态。不论是阴道分娩还是剖腹产，在分娩过程中都会产生血管损伤情况2高凝状态血流淤滞血管损伤第4页孕产妇合并以下风险原因深入增加VTE风险*OHSS：卵巢过分刺激综合征高危原因VTE史或家族史、易栓症、OHSS*、抗磷脂综合征普通风险原因年纪、肥胖、产次、静脉曲张、先兆子痫、剖腹产、多胎妊娠、感染、制动、卧床，吸烟，合并其它内科疾病等38.7-69.217.1-36.010.9-22.81.3-2.31.2-2.11.8-2.41.2-1.8不一样原因VTE比值比（OR）分析OR95%CI5.8-13.06.2-8.33.4-5.7美国一项回顾

3、性流行病学调查研究，纳入9058162名妊娠期妇女和73834名产褥期妇女进行研究分析，发觉： 易栓症和血栓史VTE风险比最高，随即是抗磷脂综合征第5页VTE史显著升高妊娠期VTE风险孕产妇总体VTE伴VTE史妊娠期VTE伴VTE史产褥期VTE1. Meng K, et al. J Matern Fetal Neonatal Med. Feb;28(3):245-53. 2. De Stefano V, et al. Br J Haematol. Nov;135(3):386-91.既往有VTE病史妇女，妊娠期VTE复发率为12.2%, 产褥期VTE复发率为15.5% 12.2% 1.4 15

4、.5%孕产妇总体VTE发生率为1.4第6页家族史显著升高妊娠期VTE风险VTE患者一级家眷发生VTE风险是普通人群（非VTE患者）2.2倍，同时多名亲属曾发生VTE人群风险上升至3.9倍家族史参加者 例数（%）比值比（OR）95%CIVTE患者（N=1605）对照组（N=2159）阴性1100（68.5）1786（82.7）1（参比值）阳性任何亲属505（31.5）373（17.3）2.2（1.9-2.6）亲属1名亲属97（6.0）40（1.9）3.9（2.7-5.7）1.Srensen HT, et al. JThromb Haemost. Feb; 9(2):320-4. 第7页易栓症是造

5、成妊娠期VTE发生高危原因之一James AH. Arterioscler Thromb Vasc Biol ;29:32631. Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost. Jun;8(6):1193-200.易栓症（pre-thromobolic state），简称PTS指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或取得性缺点，或者存在取得性危险原因而含有高血栓栓塞倾向。在妊娠期或产褥期发生VTE产妇中20-50患有易栓症1系列病例分析结果显示VTE患者家眷总体易栓缺点发生率为39%2易栓缺点人群 VS. 不具易栓缺点人群VTE发生率为1.53%年（95% C

6、I, 1.002.34）vs. 0.29% 年(0.130.64)，校正相对HR为7.0 (95% CI, 2.718.0)2第8页易栓症包含遗传性易栓症和取得性易栓症遗传性易栓症抗凝血酶原缺陷凝血因子V Leiden突变（纯合子）凝血酶原G20210A 突变（纯合子）凝血因子V Leiden突变（杂合子）凝血酶原G20210A 突变（杂合子）蛋白C缺陷蛋白S缺陷取得性易栓症主要为抗磷脂抗体(APL)引发抗磷脂综合征(APS)1.Croles FN, et al.BMJ. Oct 26;359j4452. 2.Thrombosis and Embolism during Pregnancy a

7、nd the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).通常将易栓症分成两大类：遗传性和取得性 “取得性”则包含两大类，一类是疾病，如肿瘤、肾病综合征、急性内科疾病等；一类是易栓原因，如手术、高龄、妊娠和口服相关药品等“遗传性”是指患者存在凝血、抗凝和纤溶系统遗传缺点，这种缺点含有对应“基因突变”第9页遗传性易栓症原因是妊娠期VTE主要原因西方人群中FVL或凝血酶原G0A 突变是遗传性易栓症主要基因突变型1，而亚洲人群遗传性易栓症主要由蛋白C（PC），蛋白S（PS）2和抗凝血酶缺点（AT-III）所致31.ESC G

8、uidelines . European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr218. 2.贺立山.医学新知杂志,18(3):129-133. 3.臧凡等. 国际内科学杂志, ; 34( 11):673-675.OR值 欧洲人群易栓症基因型风险原因评定患者百分比（%）中国人群易栓症基因型风险原因评定第10页ACOG指南提议孕妇进行遗传性易栓症产前筛查1.Obstet Gynecol. Oct;132(4):1069. 易栓症检测方法在怀孕期间测试是否可靠？在急性血栓形成期间测试是否可靠？抗凝治疗期间测试是否可靠？Leiden V因子突变活化蛋白C抗性试

9、验如有异常，进行DNA检测是是是是否是凝血酶原G0A突变DNA检测是是是蛋白C缺乏活化蛋白C（65%）是否否蛋白S缺乏功效检测（55%）否*否否抗凝血酶缺乏抗凝血酶活性试验（35岁女性较25-34岁女性VTE风险增加达70% 高 龄肥 胖肥胖与PE更高风险相关 (校正后OR=14.9 , 95% CI 3.074.8)Larsen TB,et al. Thromb Res ;1205059.吸 烟妊娠期吸烟VTE风险最高(校正后OR=5.7, 95% CI 2.513.2)第17页剖宫产VTE风险是顺产2.8倍Blondon M, et al. Chest ;150:57296.剖宫产相对顺产

10、未校正VTE相对风险（OR） 剖宫产相对顺产经年纪校正后VTE相对风险（OR）剖宫产产妇产后未校正VTE风险是顺产产妇3.7倍经年纪校正后，OR值少许下降至2.8第18页住院、卧床休息和制动增加孕产妇VTE风险妊娠期间入院，首次发生VTE风险增加17.5倍（95CI 7.69-40.0）住院时间少于3天患者住院期间和出院后VTE风险升高4倍，但假如3天则升高12倍出院后28天VTE风险是出院时6倍粤东、西、北地域孕产妇围生期DVT/PE高危原因分析在中国，卧床时间3d是造成孕产妇VTE发生主要原因，或与“坐月子”生活习惯相关静脉血栓栓塞发生率（/10万年）出院后1-2周出院后3-4周出院后5-

11、10周出院出院后周数1.黄启涛, 等.中华流行病学杂志 ; 33(4) 413-417.pdf2.Abdul Sultan A, et al. BMJ ;347f6099.参比值（1）RR 7.98RR 6RR 4.19RR：风险比产前至出院后VTE发生率分布第19页发生炎症疾病一样升高孕产妇妊娠期VTE风险IBD炎症性肠病住院患者VTE发生率高达7.1Ando K, et al. Intest Res. Jul;16(3):416-425. Mok CC, et al.Arthritis Rheum. Sep;52(9)2774-82.合并系统性红斑狼疮（SLE）妊娠妇女发生先兆子痫、早产和

12、宫内生长受限风险较正常人群显著升高多数不良并发症和结局与血栓形成相关IBD住院患者VTE发生率发生率P0.0001P0.0001IBD:炎症性肠病 GI：胃肠道SLE诊疗后3年和5年血栓栓塞累积发病率aPL状态种族动脉血栓发生率（%） 静脉血栓发生率（%）SLE3年后SLE5年后SLE3年后SLE5年后阳性中国人8.010.36.76.7非洲裔美国人9.29.212.612.6白种人5.77.313.615.6阴性中国人5.77.90.62.6非洲裔美国人4.07.42.62.6白种人3.33.31.75.8aPL：抗磷脂抗体第20页胎盘前置12.6倍妊高症9.8倍剖腹产4.2倍ART*4.2

13、倍妊娠期胎盘前置VTE发生风险升高12.6倍，高血压妇女升高9.8倍胎盘前置、妊娠期高血压等原因增加VTE风险*ART：辅助生殖技术Won HS, et al. Korean Circ J ;41237.pdf第21页各种其它原因增加妊娠人群VTE风险1.Sultan AA, et al. Blood ;121:395361. 2.Kane EV, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol ;169:2239. 静脉曲张3次妊娠经历先兆子痫糖尿病史尿路感染危险原因3次及以上妊娠与产前、产后DVT和PTE相关（*IRR=1.61,95% CI:1.37-1.

14、77）先兆子痫与产后DVT（IRR1.66，95% CI：1.20-2.30）和PTE（IRR3.14，95% CI： 2.21-4.46）相关有糖尿病史妇女发生VTE风险是不伴糖尿病史妇女3.5倍伴静脉曲张妇女发生VTE风险是不伴静脉曲张患者3.9倍尿路感染与VTE风险增加显著相关（风险增加88%）*IRR（Incidence Rate Ratios ）：发生率比值（与不伴该风险原因相比）第22页 RCOG指南推荐VTE危险原因分级与评分量表既往已存在危险原因评分既往存在VTE(重大手术单个事件除外)4既往因重大手术引发VTE3已知高危血栓形成风险3医学合并症，如肿瘤、心衰、系统性红斑狼疮、

15、炎性肠病病变；肾病综合征；I型糖尿病肾病；镰状细胞病；静脉注射吸毒者3一级亲属中无静脉或雌激素相关静脉血栓栓塞家族史1已知高危血栓形成风险 (无VTE)1年纪 (35岁)1肥胖1或2胎次3次1吸烟1大静脉曲张1Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).第23页 RCOG指南推荐VTE危险原因分级与评分量表(续)产科危险原因评分妊娠期先兆子痫1ART/IVF(仅产前)1屡次妊娠1分娩时剖腹产2择期剖腹产1中位产钳术或伴有旋

16、转分娩1产程过长 (二十四小时)1PPH (1升或输血)1此次妊娠早产4分：应在孕早期开始血栓预防3分 应在28周时开始血栓预防高危需使用LMWH进行产前预防低危活动、防止脱水低于3分肥胖 (BMI30kg/m2)年纪35岁胎次3次吸烟大静脉曲张当前先兆子痫制动，如截瘫、PGP一级亲属中无静脉或雌激素相关静脉血栓栓塞家族史低危血栓形成倾向屡次妊娠IVF/ART既往存在VTE(重大手术单个事件除外)住院既往因重大手术引发VTE高危血栓形成倾向+无VTE医学合并症，如肿瘤、心衰、系统性红斑狼疮、炎性肠病病变；肾病综合征；I型糖尿病肾病；镰状细胞病；静脉注射吸毒者任何手术，如阑尾切除术OHSS (仅

17、孕早期)可逆危险原因：脱水/妊娠剧吐；当前全身性感染；长距离旅行产前VTE风险评定与管理流程图Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).第26页产前产后VTE风险含有差异，产褥期VTE风险达峰值孕早期孕中期孕晚期产后早期产后晚期非妊娠期Log10分析比较VTE发生率（每 10万人年）妊娠期VTE风险是非妊娠妇女3.5倍产褥期VTE风险上升至非妊娠妇女11.9倍Sultan AA, et al. Br J Haematol

18、. Feb;156(3):366-73.30/10万40/10万114/10万421/10万35/10万20/10万非妊娠期、妊娠和产褥不一样时期VTE发生率比较 第27页产后依据风险评定后VTE预防管理流程产后VTE风险评定和管理流程示意图年纪35岁肥胖 (BMI30kg/m2)胎次3次吸烟择期剖腹产VTE家族史低危血栓形成倾向大静脉曲张目前全身性感染制动，如截瘫、PGP；长距离旅行目前先兆子痫屡次妊娠早产此次妊娠死产中位产钳术或伴有旋转分娩产程过长(二十四小时)PPH (1升或输血)既往任何VTE事件需要产前使用LMWH高危血栓形成倾向低危血栓形成倾向+FHx分娩时剖腹产BMI40kg/m

19、2产褥期再次入院或住院时间延长 (3天)产褥期任何外科手术 (会阴修复术除外)医学合并症，如肿瘤、心衰、系统性红斑狼疮、炎性肠病病变；肾病综合征；I型糖尿病肾病；镰状)细胞病；静脉注射吸毒者中危产后使用LMWH预防血栓最少10天如或3分，应延长LMWH血栓预防时间高危产后使用LMWH预防血栓最少6周2分Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).产后需重新进行风险评定并依据结果合理管理第28页应依据孕产妇体重，个体化给予L

20、MWH详细剂量登记时或孕早期体重依诺肝素初始剂量125 kg与血液科医生讨论体重依诺肝素剂量170kg0.6mg/kg/天*对于体重50-90kg妇女高预防剂量40mg/12小时* 可分2次给药依诺肝素预防剂量1依诺肝素治疗剂量2Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a). Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management. G

21、reen-top Guideline No. 37b. April .RCOG预防性抗凝用药临床指南指出：合并血栓高危原因(包含肥胖、肥胖引发妊娠期高血压疾病)孕妇应用LMWH，应依据体重调整剂量第29页内容提要产科静脉血栓栓塞症（VTE）产科人群抗凝药品作用机制第30页血栓形成主要机制 胶原 组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集血栓程鹏飞,等.世界中西医结合杂志,; 7(7) : 639-642 . Pollack CV, et al. (34)4: 417-428.凝血过程包含血小板聚集和纤维蛋白形成两个路径血小板聚集过程凝血酶原路径

22、第31页凝血瀑布是纤维蛋白形成主要步骤 内源性路径外源性(组织因子)路径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活XDunn CJ, et al. Drugs. (60) 1: 203-237. Gladwell TD. Clin Ther. ;24:38-58. .Oduah EI, et, al. Pharmaceuticals (Basel). Jul 4;9(3). Dlott JS,et al Circulation，129(13)：1407-1414.凝血系统瀑布机制是凝血因子之间酶促级联反应过程,能够使产生凝血酶浓度不停

23、改变,并由此引发在抗凝血系统中起主要作用AT-浓度改变不一样抗凝药品作用于凝血瀑布不一样反应靶点，发挥抗凝疗效普通肝素Xa因子抑制剂华法林Ca2+低分子肝素直接凝血酶抑制剂第32页肝素类药品详细抗凝机制普通肝素抗凝机理低分子肝素抗凝机理VS长于18个糖单位肝素分子链也可经过对凝血因子IIa和ATIII结合，部分抑制凝血酶（IIa）活性抗Xa与抗IIa效价比：1:1低分子肝素分子链小于18个糖单位，无法结合Fa因而部分丧失了抑制a能力抗Xa与抗a效价比高，约为24:1含有更显著纤维蛋白溶解作用, 其抗凝血作用部分是对纤维蛋白原溶解作用肝素抗FIIa作用是造成出血综合征主要原因低分子肝素能降低肝素

24、所致出血等不良反应1.马艳,等.中国误诊学杂志., 8(5)1027-1028 2. Hirsh J,et al.Chest. Sep;126(3 Suppl)188S-203S.3.Horlocker TT,et al.Anesth Analg. 1997 Oct;85(4)874-85.第33页LMWH显著降低孕产妇VTE风险且不增加出血风险使用LMWH预防可显著降低VTE发生率LMWH 预防对剖宫产产妇 VTE发生率影响使用LMWH预防显著降低产前产后VTE风险，且并未增加出血风险原发性血小板增多症孕妇VTE和出血百分比发生率（%）P0.05Skeith L , et al. Blood

25、. Feb 23;129(8):934-939.梅春美, 等. 中国妇幼保健 ; 32(18) : 4352-4354.发生率（%）第34页孕产妇抗凝药品首要考虑母胎安全性与其它抗凝药相比，LMWH优势显著Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).不适合肥胖患者获益不确定，疗效远低于LMWH低剂量阿司匹林不增加骨质疏松风险不增加血小板降低风险无需产后监测不经过胎盘LMWH增加骨质疏松风险增加血小板降低风险UFH经过胎盘，对胎儿有潜在风险华法林vsDOACs不推荐用于孕妇和哺乳期妇女第35页华法林可能会造成胎儿中枢神经系统异常不提议妊娠期间使用ACCP指南指出妊娠期间使用华法林可能会造成胎儿中枢神经系统异常，不提议在妊娠期间使用，并对LMWH和华法林疗效和安全性进行了统计分析比较LMWH vs. VKA用于妊娠患者VTE长久治疗结局患者数、研究数、随访时间证据等级（GRADE）相对效应（95%CI）妊娠期间可预期绝对疗效VKA风险LMWH危险差症状性VTE（DVT和PE）复发2496例 (7 RCTs);中位随访时间：6个月中等质量RR 0.62(0.4