浅谈中药新药质量标准研究的特点及常见问题

1、浅谈中药新药质量尺度研究的特点及常见题目【关键词】中药新药；质量尺度研究；含量测定中药新药的质量尺度研究是新药研究的紧张构成部门。中药新药是未曾在中国境内上市贩卖的中药,重要包罗新的有用身分、有用部位以及复方制剂等。此中,有用身分新药的药用物质根本明晰；与化学药雷同,差异点是：中药有用身分中的杂质大多为主身分的布局雷同物,理化性子及生物活性大多相似,故对限度操纵的要求相对较低；有用部位新药的质料药中一样平常至少含有50%以上雷同布局范例的有用身分,别的部门的身分大多不明晰,而中药复方制剂是由多个质料经提取加工制成的,此中有用身分大多不明白,且所含身分的种类多、含量低,在对相干身分举行阐发时,分

2、散难、滋扰大。这些使中药新药的质量尺度研究具有与化学药差异的特点。1中药新药质量尺度研究的特点1.1探究性如需明白特定中药中大抵含有哪些身分或哪些布局范例的身分、该药品中什么身分是大概的活性身分、什么阐发技能和要领得当于中药的身分阐发等,这些事情属新药研究中底子性研究的领域,也是探究性的事情。有了充实的相干底子研究的支持,才气创立起可控性较强的质量尺度。回首中药质量尺度研究的生长汗青,可以看出,是底子研究创立起来的新技能、新要领、新指标鞭策着中药质量尺度的程度不竭进步。选择质控指标时需思量以下题目：哪些身分与药品的宁静性或有用性相干？拟阐发身分是否具有代表性和专属性？比较品是否可以或许得到、现

3、有技能条件是否得当？需尽大概将质控指标与中药的宁静性及有用性关联起来,不竭探究新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂,可在质量尺度中创立ph查抄项,制止因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。拟接纳苷元类身分为质控指标的,需观察因苷类身分的不不变而带来的影响。质量尺度中阐发要领的研究也是探究性的事情。中药所含身分较庞大,必要按照产物的特点举行研究,尽大概去除滋扰,创立具专属性的阐发要领。从积年来新药转正尺度所收载的阐发要领看,紫外分光光度法、薄层扫描法等不竭淘汰,而高效液相色谱、气相色谱法不竭增长,中药阐发要领的专属性及正确性加强。同时,一些新的要领也在中药阐发中得到应用,如用于多糖类身

4、分的分子量及分子量漫衍查抄、用于注射剂的指纹图谱等。比年来,为进步中药复方制剂质量尺度的可控性,有人参考药物活性筛癣体外药理学实行等要领,在生物效价用于中药的质量评价方面举行了一些有益的探究。如有人接纳对熏染1型单纯疱疹病毒(hsv-1)的细胞庇护作用等为指标,对中药的生物效价举行了观察1-2。杨氏等3接纳缩宫素作为比较,以子宫平滑肌的紧缩幅度为指标,创立了益母草制剂的生物检定要领。别的,薄层色谱-生物自显影(tl-biautgraphy)法是一种将薄层色谱分散和生物活性测定相结合的药物挑选要领,也有人实行用于中药的质量操纵4。1.2阶段性必要参考相干文献,按照中药中所含身分的理化性子,为工艺

5、途径、工艺参数的选择等提供开端的定量阐发指标和要领,此时的阐发要领不要求非常正确,一样平常不需举行要领学验证。需研究创立完备的临床研究用药品格量尺度,用于临床用药的质量查验及开端不变性观察。此时,应举行需要的要领学验证,并存眷药材质量、工艺参数的变革对制剂质控指标的影响,存眷药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异,存眷多批次中试样品查验效果的差异。质量尺度中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成,如某些药材的区分要领研究等。需在临床试验用药品格量尺度的底子上进一步美满,按照临床研究及底子研究希望,对新创造的有用身分、毒性身分等举行研究,并将其质控要领增补到质量尺度中。此时,应存眷临床试验用样品与

6、药效及毒理研究用样品在质控指标上的差异,并留意不雅察药品的临床疗效及不良反响与质控指标的相干性。应存眷期临床试验中临床疗效及不良反响与质控指标的相干性；存眷药材质量的颠簸对制剂质量的影响；存眷大范围消费后消费工艺参数及装备等的颠簸对证控指标的影响；需要时应结合药品消费质量办理范例(gp)认证及工艺验证事情,强化消费历程办理,并在质量尺度中增长质控指标,以包管药品格量的不变。别的,还必要结合当代研究的希望,接纳新要领、新技能、新指标,不竭美满质量尺度。1.3针对性中药有用身分新药是从动植物中提取的自然的单一身分,其含量大于提取物的90%。此类中药质量研究的重点在于：有关物质、异构体、晶型(差异晶

7、型的溶出举动、汲取程度等大概差异,溶解度低的身分需重点观察)等,口服固体制剂还需对溶出度等举行观察。中药有用部位是从单一动植物中提取的一类或数类身分构成的,其有用部位的含量应占提取物的50%以上。发起对提取物中构成有用部位的身分举行研究,如接纳液-质联用技能等要领,说明提取物中有用的一类或数类布局范例的身分含量之和大于50%。别的,还需对共存杂质身分的性子举行研究,制止其对有用部位含量测定的滋扰。中药复方制剂所含身分庞大,且有用身分不敷明白,难以通过尽头的质量查验来全面反响产物的质量,必要研究创立药材、中心体、制剂的质量尺度,从影响药品格量的各关键环节入手,举行全历程的质量操纵。质量尺度研究中

8、应接纳多种质控指标,从差异的角度、差异的层面反响药品的质量。除对单一身分举行操纵外,还必要对多身分举行团体的质量操纵(如指纹图谱、生物学要领等),并尽大概选择与有用性、宁静性相干联的指标。1.4关联性药材的质量与制剂严密相干,只有接纳质量不变的药材投料,才气包管差异批次中药制剂质量的不变。在中药新药的研究中,发起结实药材产地、采收期及质量要求等,并美满药材质量尺度。如当制剂质量尺度中创立某身分的质控工程时,需在相干药材质量尺度中增长相应的工程。工艺与质量尺度研究严密相干,如接纳水提工艺的制剂,其质量尺度中应以水溶性身分为含量测定指标,假设以脂溶性身分为指标会使提取的目的物与质控工具错位,使质控

9、失去意义。复方中药制剂接纳多个工艺途径的,应别离创立质控指标。如接纳有机溶剂萃取的工艺,必要在质量尺度中创立有机溶剂残留量的查抄要领。对付中药有用身分以及有用部位新药,应在质量尺度中创立有用身分或有用部位的含量测定项,并划定其公正的含量范畴,以包管制剂的有用性。对付有用身分不明白的中药复方制剂,可在质量尺度中创立指标身分的质控要领,以包管差异批次产物质量的相对不变,从而包管药品有用性的相对不变。对付含明白毒性身分的中药,应在质量尺度中创立毒性身分的质控要领,并划定其公正的限度,以包管临床用药的宁静性。对付既有毒又有用的身分,需在质量尺度中划定其公正的含量范畴,使其在发挥药效的同时包管用药的宁静

10、性。2存在的题目及对策2.1质控指标的选择质量尺度中质控指标选择的常见题目是：质控指标与药品的宁静性、有用性脱钩；质控指标的专属性较差。质量操纵应只管选择与药品的宁静性、有用性相干的指标。如有用身分或毒性身明白确,并具备检测条件的,可在质量尺度中创立相应身分的质控要领,如士的宁、乌头碱、芍药苷、黄芩苷等；如有用身分或毒性身明白确,但不具备检测条件的,可将理化性子相似的指标身分作为质控指标,如风湿定胶囊处方中八角枫所含毒黎碱难以得到比较品,可测定总生物碱含量；如有用身分及毒性身分均不明白,可思量结合工艺、处方药味等选择有代表性的指标身分为质控指标,如水提工艺的可选择极性大的指标身分,醇提工艺的可

11、选择极性小的指标身分,同时应思量优先测定君臣药所含身分。别的,还可以接纳其他的质控要领,如治疗胃溃疡胃酸过多的中药,可以将制酸力查抄列入质量尺度,将药品制酸的作用巨细与体外斲丧盐酸的量关联起来。质量操纵指标也可接纳与宁静性、有用性相干的生物学要领。质量操纵指标应具有专属性。如绿原酸普及存在于多莳植物中,据不完全统计,有20多种药材含有绿原酸,如吴茱萸、金银花、贯叶连翘、乌骨藤、菊花、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑叶、石韦、茵陈、小蓟、白茅根、红毛五加、乌梅、杏香兔耳风等。假设在含有以上药材的中药质量尺度中都以绿原酸为质控指标,不思量绿原酸与顺应症的关联,就很大概使质控指标偏离药品的有用性,并低落质控

12、的专属性。需按照品种的特点举行研究,如百令胶囊的质量尺度中,创立了比较药材、腺苷、尿苷同时比较的色谱区分要领,进步了质控的专属性。2.2含量测定限度简直定中药质量尺度含量测定限度确定的常见题目有：限度确定思量的因素不全面、限度确定不公正、限度表述不范例等。中药质量尺度中有用身分或指标身分含量限度简直定,一样平常需思量以下因素：临床用药的要求、确定工艺条件下的转移率、药材中的含量、身分的不变性、多批中试产物的现实含测数据等。对付生物活性较强的身分,发起划定其公正的含量范畴,以包管临床用药的宁静性和有用性。在确定的工艺条件下,中药身分的转移率应根本不变。药材中相应身分的含量状态直接影响到制剂的含量

13、凹凸,需在研究的底子上,确定相宜的产地、采收期、质量要求等,并接纳与大消费要求雷同的药材举行中试研究,以此为确定限度的参考。对付不变性相对较差的身分,应存眷制定包装质料及贮存条件下的不变性观察效果。如丹参酚酸在必然条件下会变化为丹参素,假设在质量尺度中仅划定丹参素含量的低限,难以真实反响药品的不变性,以是,应划定丹参素的公正含量范畴。如今,大多数中药复方制剂质量尺度的含量测定项下,仅划定有用身分或指标身分的含量低限,假设可以或许在中药复方制剂质量尺度中划定其含量的上下限,将有利于包管差异批次药品格量的相对不变。固然,中药复方制剂中,有用身分或指标身分含量限度范畴可以按照详细环境得当放宽。在现实

14、消费中,可以接纳加强药材质量操纵、药材混批勾兑投料、强化消费历程办理等方法,淘汰差异批次药品格量的颠簸。2.3阐发要领研究区分研究的常见题目是区分药味数少,区分要领的专属性较低。研究中有的未严酷按制法制备阴性样品,难以去除处方中其他药味的滋扰；有的显微区分特性不显着。别的,大多未对与区分药味雷同科属的其他药材或殽杂品举行比力研究,创立的区分要领难以对处方药味与同科属药材或殽杂品举行区分,发起举行比力研究,寻出特定药味的特性,进步区分的专属性。由于中药身分庞大,在接纳高效液相色谱、气相色谱等要领举行含量测定研究时,需对待测身分的峰纯度举行查抄,以制止大概的滋扰。分光光度法如今多用于有用部位中大类身分的含量测定,该要领应用中应加强样品的前处置惩罚,公正选择阴性样品,尽大概去除其他身分的滋扰。如待测身分为总黄酮的,可用聚酰胺柱处置惩罚；为总生物碱的,可用离子互换树脂处置惩罚。别的,总多糖的含量测定应去除单糖的滋扰；接纳定氮法举行总卵白的含量测按时,也应去除非卵白氮的滋扰。质量尺度中必要举行验证的阐发要拥有：区分试验、限量查抄、含