同型半胱氨酸的检测及临床应用1

1、同型半胱氨酸的检 测及临床(ln chun)应用作者(zuzh)：李冬锁共四十页共四十页什么样的人需要(xyo)做HCY检查？已有CHD、脑血管病或周围AS病者；有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；有CHD或AS家族史者，尤其是直系亲属(zhxqnsh)中有早发病或早病死者；有黄瘤或黄疣者； 有家族性高脂血症者；40岁以上男性及绝经期后女性。共四十页前 言同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。新热点:许多学者认为血液Hcy升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子，也成为基础医学和临床医学研究的新热点。新理念:伴有

2、血浆(xujing)Hcy升高(10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压。共四十页 同型半胱氨酸（Hcy）能够让四分之三的高血压患者脑卒中死亡风险(fngxin)增加12倍。共四十页 一、Hcy的存在(cnzi)形式有研究发现在正常人和高Hcy血症患者血浆中，Hcy大部分（70）是与蛋白质结合，血浆中与Hcy结合的是白蛋白。Hcy在血液(xuy)中的存在方式: 部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分通过二硫键与白蛋白结合而存在。共四十页二、影响(yngxing)血液Hcy水平的因素1、遗传(ychun)因素： C667T点突变可引起Hcy升高。

3、CBS基因多态性。 蛋氨酸合成酶基因多态性。共四十页2、性别与年龄： 国内外不少研究发现，Hcy随年龄增长而升高，而且男性女性(nxng)。女性(nxng)在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。 共四十页3、营养因素： VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶，它们的水平与Hcy水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则Hcy升高。 饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而(cng r)造成Hcy血症。 饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食可能是Hcy血症的危险因素之一。共四十页三、同型半胱氨酸致病机理(j l)

4、1、内皮毒性(d xn)作用： Hcy可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。2、刺激血管平滑肌细胞增生： Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。共四十页3、致血栓作用： Hcy可促进血栓调节(tioji)因子的表达，激活蛋白C和凝血因子、，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。共四十页 Hcy通过多种途径损伤血管，它损伤血管内皮细胞同时刺激血管平滑肌细胞生长，二者导致的损伤阻塞血流通路；Hcy还破坏正常(zhngchng)凝血机制；增加血栓形成引起心脏病发作及中风 。共四十页4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱： Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞

5、增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构(jigu)，促进斑块钙化。共四十页5、干扰谷胱甘肽的合成 ： 谷胱甘肽是一种(y zhn)重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害 。共四十页6、影响体内的转甲基化反应 ： Hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱(dn jin)和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化，这可能是Hcy致病的关键因素。 共四十页四、同型半胱氨酸的临床(ln chun)应用共四十页1、心血管病防治(fngzh)（1）HC

6、Y升高与动脉粥样硬化(AS)的关系： 1969年就曾有人从尸检中发现2例血浆Hcy浓度超过正常人几十倍的病儿存在广泛(gungfn)的动脉粥样硬化和动脉血栓。临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞，这与血中Hcy升高有关。共四十页 有学者在动物(dngw)实验中观察到注射Hcy后引起高Hcy血症，23个月后发生动脉粥样硬化 。认为高Hcy血症是发生动脉粥样硬化的独立危险因素。共四十页（2）Hcy水平与心血管疾病(jbng)的危险性 通过血管内超声观察AS斑块情况 ，观察到血浆HCY 浓度 8umol/L时，斑块明显增大（0.27-1.04，p0.001

7、）,表明与冠状动脉病变程度呈正相关。共四十页惠汝太教授等的研究结果显示： 冠状动脉病变支数(zh sh)随着血浆Hcy浓度增高而增加。 冠动脉病变与血浆HCY浓度的关系冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常2050.12.610.60.450.02单支病变3045.11.615.51.830.16双支病变3555.71.617.82.0515umolL为高Hcy血症，普通人群血浆Hey水平升高者只有不到5 ，而在脑卒中患者中可达3040 。共四十页 美国研究表明： Hcy的升高是与中风有重要关联的危险因子。美国最新的数据显示中年后期(huq)男性中风发病率，处于55-64这个年龄段的男性相对于4

8、5-54年龄段的男性而言，前者患中风的几率是后者的三倍。中风和脑血管疾病杂志2008；17；165-168“美国中年后期的男性发生中风的相关因子急剧增加”共四十页惠汝太教授等的研究结果显示:随着Hcy浓度(nngd)增高，脑中风危险度增加1.87倍。 脑中风与血浆Hcy浓度的关系例 数血浆Hcy P值 危 险 对 照183212.8/中 风182314.776岁）追踪调查8年Hcy值，结果：Hcy超出14mol/L，患老年性痴呆的危险性增加1.8倍，患多异古怪痴呆发生率增加1.6倍。英国OPTIMA项目研究发现： Hcy水平大于11.2mol/L的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）

9、快速萎缩。共四十页3、糖尿病及并发症防治(fngzh)国内外大量研究结果显示，血浆Hcy水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾病(jbng)的独立危险因素。监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估。Hcy升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。共四十页4、CRF并发症防治(fngzh)慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血症，其发生率是正常人33倍。尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面肾功能下降使Hcy代谢(dixi)的必需产物丝氨酸合成减少，导致Hcy代谢受抑制引起Hcy的堆积

10、。共四十页5、肺血栓栓塞(shuns)症防治研究表明，高Hcy血症（20mol/L）使得深静脉(jngmi)血栓的危险性明显增大，高Hcy血症可使深静脉(jngmi)血栓发生率增加4倍。高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发病的一个独立的危险因子，降低Hcy可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE）的危险。共四十页6、预测骨折(gzh)风险美国和荷兰的流行病学研究结果显示：高Hcy的人容易骨折，高Hcy组与低Hcy组相比，男性的骨折风险为后者的4倍，女性为1.9倍。研究还显示：老年人骨折中19%是由高Hcy引起的。Hcy阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用(zuyng)可能就是高Hcy者容

11、易骨折的原因。共四十页7、诊断与监测(jin c)肝损伤研究结果显示：血浆Hcy浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差异有显著性；血浆Hcy浓度对于(duy)慢性肝损伤的敏感性为91%，特异性为89%。以病理组织切片对照敏感性为94%，特异性为89%。血浆Hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选。共四十页8、优生优育与母婴健康(jinkng)流行病学(li xn bn xu)研究报导：血中Hcy值高的妇女容易产生妊娠并发症 (32%)；早产 (38%)；新生儿体重减低 ( 99%)。孕妇检测Hcy对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产、流产、新生儿体重减低、胎儿神经管畸型等）具有重要意义。共四

12、十页9、肿瘤(zhngli)防治有研究发现：未服抗叶酸药物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有许多(xdu)患者的血清Hcy升高。Ueland和Refsum在白血病患者的研究认为Hcy升高是因肿瘤细胞的快速增殖所致。许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性，蛋氨酸的依赖或高Hcy血症可能是恶性肿瘤一种表型的表达。共四十页Lily L等在一组未用药的肿瘤患者中将Hcy浓度与主要的肿瘤标志物进行了比较，发现Hcy血清浓度的变化与血清肿瘤标志物CA125、CA15-3、CA19-9及CEA的变化是平行的。这提示血清Hcy与肿瘤标记物一样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速(kui s)增生状况。共四十页六、血标本(biobn)采集注意事项样品为血清或血浆，空腹(kngf) 8h以上，采血后1h之內离心分离, 置干净试管中保存。样本稳定性： 室温 ：2-7天；2-8 ：14天； -20 ：几年。样品不宜反复冻融 。血红蛋白,胆红素,甘油三脂等对 Hcy 结果干扰小。共四十