受体阻滞剂基因多态性

1、关于受体阻滞剂的的基因多态性第一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月为什么药物疗效不一样?第二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月为什么药物疗效不一样?第三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月药物基因组学(Pharmacogenomics) 药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。 第四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月% NON-RESPONSE TRYCYCLICS20-50% SSR inhibitors10-25% Beta-blockers15-35% ACE inhibitors10-

2、30% 5-HT1 migraine20-45% HMG Co A reductase inhib.10-30% Interferons30-70% Anti-neoplastics20-70% Beta2 adrenergic agonist40-70% 为什么药物的无效率如此之高?第五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月为什么药物会产生不良反应?Over 60% of the 27 drugs most frequently cited in ADRs are metabolized by at least 1 enzyme with an inherited DNA variant

3、 known to cause poor metabolism!Pharmacogenomics 2003;Lazarou et al (JAMA 1998)第六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月 关于药酶的基因多态性 P450酶的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型： 正常代谢型 EM,又称快代谢型（Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型 PM,又称慢代谢型（Poor Metabolizer,占5-10%）;超速代谢型 UM（Ultrarapid Met

4、abolizer,占1-10%); 中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间） 。第七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)第八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月从基因型到表型（药酶）第九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Alprenolol Amitriptyline Bufuralol ClomipramineCodeine Desipramine Encainide EthylmorphineFlecainide Fluoxetine Guan

5、oxan ImipramineMetoprolol Nortriptyline Paroxetine PhenforminPropafenone Propranolol25%重要处方药是经2D6代谢第十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D6的基因多态性 CYP2D6s的等位基因(125个;2008年)与功能正常功能: CYP2D 6*1、*2、*33、*35;降低功能: CYP2D 6*9、*10、*17、*36、*41;增强功能: CYP2D 6*1N、 *2N、 *35N,N= *1、*2、*33 、*41;(为重复序列基因多态性); 全无功能: CYP2D6*3 、* 4、 *

6、5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 、 * 16、 * 18、 19 * 、 * 20 、 * 21 、 * 38 、 * 40 、 * 42、 *43 、* 44 、* 56、 * 62 第十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM第十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月第十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月第十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞剂在临床的重要地位涉及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用第十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美国FDA批准

7、应用的17个-受体阻滞剂Pharmacotherapy.2007;27(6):874-887 第十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockers are among the most widely prescribed of all drug classes, with more than 120 million prescriptions in the United States in 2004;一 are recommended as a first-line agent for various diseases, including heart

8、 failure, hypertension, and angina, as well as after myocardial infarction. However, -blocker therapy often produces variable responses among patients. Genetic differences may contribute to this variability in responses to -blockers. 第十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病中临床应用的专家共识中华医学会心血管病学分会和中华心

9、血管病杂志编辑委员会(2009) 不仅高度评价了受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要的是强调规范使用!为什么要强调规范使用? 认识上有误区;使用率低;应用不规范;选药不当. 遗憾地是“共识”未提及药物基因组学对规范使用受体阻滞剂的重要作用,即提高疗效、减少ADR所必需!第十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomics of antihypertensive drugs: past, present and future21世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值!(The next decade should clea

10、rly define the clinical potential for hypertension pharmacogenomics.)Pharmacogenomics (2010) 11(4), 487491第十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性大部分-受体阻滞药的代谢是经CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性; PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高, 易诱发严重的不良反应,甚至死亡，临床用药应减少剂量; IM型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量; EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量; UM:由于多

11、基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加剂量或改用其他药物。第二十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否第二十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔受药酶基因多态性的影响第二十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D6基因多态性决定-受体阻滞药的作用Plasma metabolic ratio of metoprolol/-OH-metoprolol: PM:IM=6.2倍 PM:EM=3.9倍(P 0.01).Pharmacogenetics 2002, 12:465472第二十

12、三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowed that normalized plasma concentration ofmetoprolol in patients homozygous for the reduced functionalallele was 3 times higher than in those with normal functional第二十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似第二十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受

13、2D6基因多态性的影响 美托洛尔的PK变化较大第二十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Plasma metoprolol concentrations in poor () and extensive () metabolizers after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally. NEJM 307:1558-1560, 1982.美托洛尔受2D6基因多态性影响显著第二十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Fux et al., CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.I

14、MPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差： 60 倍美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系第二十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月 Pharmacogenetics 2002, 12:465472第二十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 与心率/血压调整关系Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85第三十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受2D6基因多态

15、性的影响 与心率调整关系Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85AtenololMetoprolol第三十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔受2D6基因多态性影响显著IM,PM患者极易中毒美托洛尔70%经2D6代谢.Clin Pharmacol Ther 2005;78:378-87第三十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔在三组患者的疗效比较第三十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D6等位基因中国汉族的分布The Pharmacogenomics Journal 2009:9;380394Fou

16、r major alleles of CYP2D6 (*1, *2, *5 and *10) vary significantly (P0.05)第三十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔受2D6基因多态性影响显著Pharmacotherapy 2007;27:874887第三十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险 leading to an increased risk of bradycardia in PM s odds ratio = 3.86(95% confidence interval 1.688.86) ;P = 0.

17、0014Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85第三十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品第三十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月chemical name for bisoprolol fumarate is ()-1-4-2-(1-Methylethoxy)ethoxy methylphenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanol(E)-2-butenedioate 富马酸比索洛尔(Bisoprolol fumarate;康忻)第三十八张，PPT共四

18、十八页，创作于2022年6月最常用三种-受体阻滞剂的比较 25% 38%1/2120775第三十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月比索洛尔的作用特点Bisoprolol has a higher degree of 1-selectivity (cardioselective) compared to other 1-selective -blockers such as atenolol, metoprolol and betaxolol, Bisoprolol has a stronger antihypertensive effect and cardioprotective

19、;Bisoprolol inhibits renin secretion by about 65% and tachycardia by about 35%; In animal testing bisoprolol compared to propranolol has shown less sedative effects and only slightly reduced glucose tolerance. Diarrhea; dizziness; drowsiness; fatigue; headache; lightheadedness; nausea; sleeplessness

20、; unusual tiredness; weakness. 第四十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-Blockers Differ in Their Long-Term Effects on Mortality in HFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprolol tartrate6Metoprolol succinate7Nebivolol8Xamoterol9Beneficial No effectBeneficialNo effectBeneficialNo effectHarmful1CIBIS II Investigator

21、s and Committees. Lancet. 1999;353:9-13. 2The BEST Investigators. N Engl J Med 2001; 344:1659-1667. 3Colucci WS, et al. Circulation 1996;94:2800-2806. 4Packer M, et al. N Engl J Med 2001;344:1651-1658. 5The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385-1390. 6Waagstein F, et al. Lancet. 1993;342:1441-1446. 7MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007. 8SENIORS Study Group. Eur Heart J. 2005; 26:215-225. 9The Xamoterol in Severe heart Failure Study Group. Lancet. 1990;336:1-6.第四十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月比索洛尔与美托洛尔在PM患者的浓度比较稳定血浓度保证其疗效和安全比索洛尔 n-12第四