医学遗传学课件：第十五章 肿瘤与遗传

1、第十五章 肿瘤与遗传Chapter 15 Cancer genetics医学遗传学2022/7/9医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传 2020年全球人口80亿，癌症发病将达到2000万人，死亡将达到1200万人，癌症将成为新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁(WHO)。肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（neoplasm）。What is cancer ?化学致癌剂 多环芳烃化合物 黄曲霉素病毒 乙肝病毒 人乳头瘤病毒辐射 紫外线 电离辐射 契尔诺贝利核泄漏生活方式 吸烟 饮酒地理环境 环境污染遗传因素 。肿瘤的病因复杂肿瘤遗传学（Cancer G

2、enetics）应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。 医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）肿瘤细胞的克隆性起源肿瘤：恶性肿瘤是体细胞一系列突变的后果，几乎所有肿瘤细胞都起源于一个单体细胞，即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。第一节 肿瘤细胞的遗传特征医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）肿瘤细胞的克隆性起源根据肿瘤细胞的组织学来源，可将肿瘤分为：85%为癌(carcinoma)2%为肉瘤(sarcoma)5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia)间叶组

3、织（结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨）造血组织脾、淋巴结上皮细胞 克隆演化（clone evolution) 主导克隆 - 干系(stem line)-众数(modal number) 非主导克隆 - 旁系(side line) 干系(stem line):肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。 众数(modal number)：干系的染色体数目。 旁系(side line)：干系以外的非主导细胞系。肿瘤细胞85肿瘤细胞85肿瘤细胞49肿瘤细胞45肿瘤细胞85肿瘤细胞85肿瘤细胞85肿瘤细胞69肿瘤细胞109起源细胞46突变因子同一突变细胞共性特性（2）肿瘤细胞的染色体畸变医学遗传学

4、第十五章 肿瘤与遗传（2）肿瘤细胞的染色体畸变最重要的特异标记染色体如：Ph染色体、14q+染色体染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体(marker chromosome)。染色体结构异常易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是肿瘤发生的重要分子基础。Ph染色体的发现及其意义 即费城1号染色体，1960年在美国费城首次发现，故命名为Ph染色体。它是存在于慢性粒细胞白血病(CML)患者血中有一个小于G组的染色体。经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果临床意义: 作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在 Ph 染色体； 用于预后

5、判断 Ph阴性CML对治疗反应差，预后不佳； 用于早期诊断 Ph染色体先于临床症状出现。 在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体（14q+）。这是8号染色体长臂末端的（8q24）易位到14号染色体长臂末端（14q32），形成了8q-和14q+两个异常染色体。14q+染色体医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传病名染色体异常慢性粒细胞白血病 Burkitt淋巴瘤急性非淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病恶性淋巴瘤小细胞肺癌卵巢乳头状腺癌神经母细胞瘤脑膜瘤Wilms瘤睾丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22) t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5

6、q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些肿瘤的标记染色体医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（3）肿瘤细胞DNA的转化肿瘤细胞DNA的转化是指病毒等外界因素使宿主细胞的基因组DNA发生突变，使得宿主细胞 具有永生性及恶性增生的能力。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传

7、（4）肿瘤细胞基因组的不稳定性染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN）：最常见的肿瘤细胞基因组的不稳定性。可见典型的异常核型（额外染色体、染色体丢失、重排等）。检测方法：FISH、多色FISH和aCGH等 微卫星不稳定性（microsatellite instability, MIN）：DNA水平上的不稳定性，即微卫星DNA重复序列的拷贝数变化 ，见于某些肿瘤（尤其是结肠癌）医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传第二节 癌基因与抑癌基因 癌基因和抑癌基因的发现使我们最终认识到肿瘤实质上是一种遗传病，即所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。癌基因原是正常细胞中生长发育所必需的

8、一些基因，一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。 肿瘤相关基因的最初线索来自于对禽类逆转录病毒的研究。 病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）病毒癌基因与细胞癌基因细胞癌基因 (protooncogene，c-onc) 又称原癌基因，是指正常细胞内存在的与病毒癌基因序列具有同源性的基因，它们能促进细胞的生长和增殖并具有使细胞癌变潜能的基因。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态病毒癌基因与细胞癌基因医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传病毒

9、癌基因与细胞癌基因的关系序列上高度同源；c-onc有内含子，v-onc无内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；v-onc来源于c-onc。原癌基因及其功能生长因子受体生长因子信号转导因子程序性细胞死亡调节因子核内转录因子细胞周期蛋白癌基因产物癌基因在细胞内的分布（1）点突变：使原癌基因癌基因，产生异常的基因产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。 例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-缬氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤中发现ras，其编码产物p21蛋白为一种膜信号转导蛋白。（2）染色体易位产生融合基因：例如，CML：t(9;22)融合

10、基因bcr-abl，编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。（2）原癌基因的激活方式癌基因激活机理：（3）染色体易位到转录活跃部位，使原癌基因激活：例如， Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8号染色体的c-myc易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，在H链基因的强启动子控制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。（4）癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体（double minutes）和染色体上的均染区 （homogenously staining regi

11、on）就是原癌基因DNA片段扩增的表现。例如，在肿瘤细胞中c-myc可扩增数百到数千倍。癌基因激活机理：Myc基因扩增形成双微体Myc基因扩增形成均染区医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传原癌基因的激活及其与相关恶性肿瘤医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（3）抑癌基因的概念和功能 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用，又称抑癌基因和隐性癌基因。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传抑癌基因分类及其与相关恶性肿瘤视网膜母细胞瘤的RB基因视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因RB基因突变所致。两个RB等位基因同时发生突变

12、才会发病。杂合性丢失 （Loss of heterozygosity-LOH）： 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失。（4）抑癌基因的失活方式13q14RB-1遗传性视网膜母细胞瘤野生型突变等位基因生殖细胞野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子野生型等位基因发生体细胞突变成为突变基因纯合子体细胞变化散发性视网膜母细胞瘤野生型等位基因发生第1次体细胞突变野生型等位基因发生体细胞丢失成为突变基因半合子野生型等位基因发生第2次体细胞突变成为突变基因纯合子基因杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH)二次突变(打击)学说医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传K

13、nudson用二次打击理论（two-hit hypothesis）来解释视网膜母细胞瘤的家族性与散发性医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传功能获得突变功能丢失突变医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传约50种孟德尔遗传性癌症综合征，虽然相对少见（5%），但患者亲属的发病率比一般人群高 临床意义： 患者罹患多种肿瘤的风险极高，且发病年龄较早， 肿瘤发生的部位不局限于同一组织或器官。 通过筛查相关的种系基因突变，可对先证者的亲属 进行早期预防、早期治疗。 研究这些家族性肿瘤综合征，可更好地深入了解肿 瘤发生的病理机制 。第三节 家族性肿瘤综合征与临床肿瘤遗传学医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）常见的家族性肿瘤

14、综合征医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）常见的家族性肿瘤综合征医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传Li-Fraumeni综合征Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传70以上的Li-Fraumeni综合征家系患者携带抑癌基因TP53的种系突变 TP53：最重要的抑癌基因！与人类肿瘤相关性最高的基因。TP53蛋白除了作为转录因子激活某些阻止细胞分裂和修复DNA损伤的基因转录外，还可促进那些无法修复的DNA损伤细胞的凋亡。迄今，50%以上的恶性肿瘤中均发现有TP53

15、基因的突变。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传家族性乳腺-卵巢癌家族性乳腺-卵巢癌（familial breast-ovarian cancer, OMIM：604370）突变基因或DNA/染色体区段：BRCA1（17q21.31，24个外显子，1600多种突变）、BRCA2（13q12.3，27个外显子，1800多种突变）遗传方式：AD、多基因遗传疾病风险：携带BRCA1或BRCA2种系基因突变者，一生中发生乳腺癌的发病机率会增高5-7倍达60-90%，而卵巢癌的机率会升高10-40倍达15-50%医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传家族性乳腺-卵巢癌致病机制： BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，编

16、码产生抑制肿瘤细胞的蛋白，可能通过调控DNA修复、转录激活和细胞周期以维持基因组的完整性。干预：检测基因突变；对症治疗，包括乳房切除术、卵巢切除术、化疗（他莫昔芬、口服避孕药等）、放疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传安吉丽娜朱莉因携带突变的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率分别是87%和50% 2013年切除了双侧乳腺，其患乳腺癌风险由手术前的87%降到了5%左右2015年又摘掉卵巢好莱坞影星安吉丽娜朱莉医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（2）肿瘤发生与信号通路肿瘤的发生是一个多步骤发生的过程，涉及多种相关基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因的突变肿瘤细胞的生长失调细胞信号转导紊乱为特

17、征肿瘤的异质性（heterogeneity）医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肠癌的多步骤发生过程结直肠癌发生发展经历了早期、中期、晚期腺瘤、恶性结直肠癌和转移癌等过程，每个过程均涉及不同癌基因突变，后者通过不同的信号通路发挥作用。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（3）恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移当肿瘤的生长达到23 mm3大小时，便更加依赖于新的血管生成（血管发生，angiogenesis）。许多细胞因子和信号分子均参与其中，血管内皮生长因子（VEGF）家族成员为最重要的一类分子。在许多肿瘤中，VEGF的表达上调。医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础肿瘤基因组学

18、（cancer genomics)是在整个基因组水平研究肿瘤发生发展分子基础的快速发展的新兴学科，其最终目标是揭示各种肿瘤发生发展的分子机制，并为肿瘤个体化医学的建立和完善奠定基础（精准医疗）利用基因组学和其它多组学研究手段，在系统生物学层面对肿瘤发生、发展的遗传变异、基因表达调控网络、信号转导过程进行全方位的研究第四节 肿瘤基因组学与肿瘤的靶向治疗医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤基因组计划（CPG）医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础“乘客”突变（“passenger” mutation）：肿瘤发生发展过程中的伴发突变，在肿瘤发生发展常见，但所起作用较小“驱动”突变（“driver” mutation）：驱动和促进肿瘤发生发展的突变，在肿瘤发生发展少见，但所起作用突出医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（2）肿瘤的靶向治疗肿瘤靶向治疗或个性化治疗是指针对个体独特的肿瘤基因组信息，选择合适的治疗手段和治疗方案个体化、精准医疗肿瘤个