脓毒症的免疫评估与调理-解放军94医院宋景春

1、脓毒症的免疫评估与调理 解放军94医院ICU 宋景春脓毒症研究背景脓毒症研究背景 脓毒症脓毒症(Sepsis)是严重创是严重创(烧、战烧、战)伤、休克、感染、内伤、休克、感染、内/外科重症患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休外科重症患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，是临床危重患者的，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出

2、难题。为现代危重病医学面临的突出难题。 Murphy SL. National Vital Statistics Reports.脓毒症 2121世纪对人类健康和经济发展的重大挑战全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000，全球总病例数约，全球总病例数约1800万万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万万/年；欧洲为年；欧洲为13.5万万/年。年。 全世界死亡人数超过全世界死亡人数超过1.4万万/天；美国天；美国21.5万万/年，并成为美国非心脏年，并成为美国非

3、心脏 ICU 死死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。在美国平均治疗费用约在美国平均治疗费用约$2.2万万/例，年耗资近例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近亿；欧洲年耗资近$100亿；截至亿；截至1995年，总研发费用已经超过年，总研发费用已经超过$10亿。亿。发病人数正以年发病人数正以年1.5%8的比例增长；过去的比例增长；过去10年间，增加病例年间，增加病例139%，且，且有继续增加的趋势。有继续增加的趋势。脓毒症与其他严重病症的比较National Center for Health Statistics,

4、2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001. AIDS* Colon BreastCancerCHFSevere SepsisCases/100,000 脓毒症的发生率脓毒症的发生率脓毒症的病死率脓毒症的病死率AIDS*SevereSepsisAMIBreast Cancer1750110130300211000215000脓毒症与急性心梗病死率变化的比较1960年 1995年10%20%30%40%50%脓毒症急性心梗 2

5、002年巴塞罗那宣言年巴塞罗那宣言 全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平（五年时间病死率降低25%）。CARS的由来 美国学者Bone 提出了著名的代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory respon- se syndrome, CARS) 假说, 指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致, 在两者交替制衡后, 抗炎机制往往占优势, 并导致免疫抑制。按照该假说, 免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡, 逻辑上通过上调促炎机制, 或下调抗炎机制则有望逆

6、转脓毒症的免疫抑制状态。 HLA- DR CARS 假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因, 并且在一定程度上得到了临床研究的支持。1996 年Volk 等2报告, CD+14单核细胞人类白细胞抗原DR (HLA- DR) 水平能够可靠地鉴别脓毒症免疫抑制状态。以30% 的HLA- DR/CD+14 作为阈值, 患者预后明显不同。ThBacteria AntigenprocessingAntigenHLA-DRTCRAntigenpolypeptideB cellB cellT cellT cellMonocyteMonocyte/ / macrophage macrophage activa

7、tion HLA-DR表达明显减少 (30%)； 抗原提呈能力下降； 产生促炎细胞因子的能力明显下降 (全血受500 pg/ml内毒素刺激后TNF-产生 300 pg/ml)。 常规工作中主要障碍是流式细胞仪应用及细胞因子检测的标准化程度较差。不同实验室有自己不同的标准，因此不同实验室得出的结果就难以进行比较。免疫麻痹(immunoparalysis)诊断标准研究证实，免疫功能紊乱在脓毒症发生、发展过程中确实具有重要作用。机体往往有短暂的SIRS，随后是长期的CARS和MARS。SIRS表现为非特异性炎症反应亢进；CARS表现为特异性免疫系统的抑制。 脓毒症与炎症及免疫功能紊乱脓毒症与炎症及免

8、疫功能紊乱吞噬、消化病原体分泌细胞因子激活免疫反应免疫功能评估及其调理研究免疫功能评估及其调理研究中性粒细胞杀菌活性与补体系统中性粒细胞杀菌活性与补体系统单核单核 / 树突状细胞功能与树突状细胞功能与HLA-DR表达表达T淋巴细胞免疫反应及其临床意义淋巴细胞免疫反应及其临床意义新的免疫干预策略及其临床效果新的免疫干预策略及其临床效果严重打击严重打击 (创伤、感染创伤、感染)补体裂解（旁路途径）补体裂解（旁路途径）释放大量释放大量C5a中性白细胞功能中性白细胞功能感染易感性感染易感性 TCRCD28CD152MHC-B7B7NFATAP-1IL-2R IL-2 DCT cellT淋巴细胞的克隆无

9、反应状态淋巴细胞的克隆无反应状态抑 制 性细 胞 因子作用细 胞 凋亡 和 凋亡 细 胞作用DC/巨噬细胞巨噬细胞IL-12IFN-IL-10PGE2Th0Th2/TregTh1CD4+T淋巴细胞的功能性分化淋巴细胞的功能性分化细胞凋亡本是细胞死细胞凋亡本是细胞死亡的被动和正常生理亡的被动和正常生理过程。但脓毒症中，过程。但脓毒症中，细胞凋亡加速，成为细胞凋亡加速，成为主动的病理过程。已主动的病理过程。已证实，诱导脓毒症细证实，诱导脓毒症细胞凋亡加速的主要物胞凋亡加速的主要物质是促炎细胞因子，质是促炎细胞因子，如如TNF、FasL、颗、颗粒酶和糖皮质激素等。粒酶和糖皮质激素等。T 细细 胞胞T

10、NFFasL颗粒酶颗粒酶糖皮质激素糖皮质激素TNFFasL颗粒酶颗粒酶糖皮质激素糖皮质激素抗原刺激抗原刺激无刺激无刺激主主 动动 凋凋 亡亡被被 动动 凋凋 亡亡细胞的正常凋亡与加速凋亡 脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期。 -新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine 2003; 348: 138-150.MARS脓毒症炎症免疫反应示意图打打 击击化学物质：自由基、蛋白酶化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力物理损伤：机械、热力抗抗 体体补补 体体细胞膜损伤细胞膜损伤细胞坏死细胞坏

11、死炎症反应炎症反应MONKCD8Th1激素TNF颗粒酶颗粒酶FasL非细胞膜损伤非细胞膜损伤细胞凋亡细胞凋亡非特异性全身炎症反应非特异性全身炎症反应 特异性免疫功能特异性免疫功能目前治疗措施 乌司他丁(Ulinastatin)抑制炎症反应 胸腺肽提升抗原提呈功能乌司他丁联合胸腺肽对脓毒症动物存活率的影响24 h0 h48 h72 h96 h* 与对照组相比P0.05存活率存活率 (%)迈普新迈普新（胸腺肽（胸腺肽1）和抗炎联合）和抗炎联合治疗脓毒症治疗脓毒症全球第一个临床多中心的全球第一个临床多中心的RCT研究研究脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组.中华医学杂志中

12、华医学杂志2007年年2月第月第87卷，第卷，第7期：期：451-457 2003-2006年全国年全国21家三甲医院家三甲医院ICU参与；参与； 多中心、前瞻、随机、对照临床研究；多中心、前瞻、随机、对照临床研究； 各种疾病导致的成年脓毒症患者，各种疾病导致的成年脓毒症患者，Marshall评分评分5-20； 研究分两个阶段进行，共有研究分两个阶段进行，共有433例患者纳入；例患者纳入； 第一阶段：第一阶段：91例，治疗组采用例，治疗组采用SSC指南标准治疗指南标准治疗+ 迈普迈普新新1.6mg/日日+乌司他丁乌司他丁30万单位万单位/日，连续日，连续7天；对照组天；对照组仅采用仅采用SSC

13、指南标准治疗方案；指南标准治疗方案； 第二阶段：第二阶段：342例，将治疗组中迈普新与乌司他丁剂量例，将治疗组中迈普新与乌司他丁剂量加倍，其它不变。加倍，其它不变。免疫刺激免疫刺激/抗炎联合治疗策略的临床验证抗炎联合治疗策略的临床验证 表表1 第一阶段研究两组全分析集主要预后指标比较第一阶段研究两组全分析集主要预后指标比较（Xs）治疗组治疗组 对照组对照组 p值值 入组时入组时Marshall评分评分 6.96 2.42 8.34 3.46 0.0288 28天死亡率（天死亡率（%） 53.19% 56.82% 0.728290天死亡率（天死亡率（%） 84.09 % 87.23 % 0.66

14、85 28天天Marshall下降（下降（%） 30.98 62.03% 36.48 43.95% 0.9112 28天天APACHE下降（下降（%） 38.26 39.58% 30.90 43.97% 0.5303 表表2 第二阶段研究病例病种分布情况第二阶段研究病例病种分布情况 诊断诊断对照组对照组治疗组治疗组重症感染重症感染7772创伤创伤2640重症胰腺炎重症胰腺炎1124休克休克76其它其它1317肝硬化肝硬化112肿瘤肿瘤98腹腔内出血腹腔内出血31脑出血脑出血74肠梗阻肠梗阻31合计合计167175表表 3 第二阶段研究病例入组时一般情第二阶段研究病例入组时一般情况及治疗中的特殊

15、事件比较况及治疗中的特殊事件比较（Xs） 治疗组治疗组 对照组对照组 p值值 例数例数 175 167 年龄年龄 55.37 19.41 56.59 19.63 0.5653性别性别 男男 74.86%, 女女 25.14% 男男 77.25%, 女女 22.75% 0.6051 APACHEll评分评分 18.02 6.20 18.13 6.99 0.8330 Marshall评分评分 7.51 3.84 7.74 3.77 0.4548病程中使用过激素病程中使用过激素 33.14% 36.53% 0.5113 病程中进行过血滤病程中进行过血滤 20.00% 20.36% 0.9340 病程

16、中进行过血透病程中进行过血透 4.00% 4.19% 0.9288 表表4 第二阶段研究两组各项预后指标比较第二阶段研究两组各项预后指标比较（Xs）变量变量 治疗组（治疗组（175） 对照组（对照组（167） p值值 28d死亡率（死亡率（%） 44 ( 25.14%) 64 ( 38.32%) 0.0088 90d死亡率（死亡率（%） 37.14% 52.10% 0.0054 28dAPACHE下降（下降（%） 29.57 47.31% 23.06 40.84% 0.0303 28dMarshall下降（下降（%） 37.54 65.48% 32.31 46.93% 0.0449 28dHL

17、A-DR上升上升（%） 39.00 54.82% -8.1 32.30% 0.0092 ICU内治疗天数内治疗天数 13.51 8.85 12.78 8.05 0.4260 28d机械通气天数机械通气天数 8.06 8.26% 7.25 7.69% 0.3484 抗生素使用天数抗生素使用天数 16.90 8.91 15.70 8.22 0.1982 血管活性药使用天数血管活性药使用天数 3.42 5.10 4.14 6.22 0.2412 P=0.0088P=0.0054治疗组与对照组脓毒症患者28天及90天病死率的比较治疗组与对照组主要指标的比较第二阶段两组生存函数曲线第二阶段两组生存函数曲

18、线 免疫刺激免疫刺激/抗炎联合治疗，能够明显改善脓毒症抗炎联合治疗，能够明显改善脓毒症病人的预后，降低病人的预后，降低28天绝对死亡率天绝对死亡率13.2%，相，相对死亡率对死亡率21.4%；降低；降低90天绝对死亡率天绝对死亡率15.0%，相对死亡率相对死亡率31.2%； 治疗的有效性具有明显的剂量依赖性。治疗的有效性具有明显的剂量依赖性。 本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出。研研 究究 结结 论论免疫调理治疗新思路 采用针对特异性免疫抑制的免疫刺激治疗逆转免疫采用针对特异性免疫抑制的免疫刺激治疗逆转免疫麻痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺麻痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺激剂；激剂； 用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎治疗，但慎用糖皮质激素，