晚期非小细胞肺癌的二线治疗

1、晚期非小细胞肺癌的二线治疗 【摘要】 尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但是大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因此目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌临床研究的焦点。二线治疗药物：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼显着延长了患者的生存期，提高了生活质量。 【关键词】 非小细胞肺癌；二线；化疗；靶向治疗 Second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer XU Jian-ping. Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medica

2、l Sciences Tumor Hospital. Beijing 100021，China 【Abstract】 Despite improvements in first-line chemotherapy，the majority of patients with advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）progress after initial therapy and are candidate for second-line therapy. As a result，second-line therapy has been a majo

3、r focus of clinical cancer research. Second-line therapy with single-agent docetaxel,pemetrexed，gefitinib ,or erlotinib offers patients a significant survival and QOL advantage. 【Key words】 NSCLC;second-line; chemotherapy;targeted therapy 肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占8

4、0%。而60%患者就诊时已属晚期，治疗主要采用以化疗为主的综合治疗1。目前用于临床的化疗药物如紫杉醇（paclitaxel）、健择（gemcitabine）、伊立替康（irinotecan）、长春瑞滨（vinorelbine）等对初治非小细胞肺癌患者单药有效率为20%30%。与顺铂联合应用时缓解率为35%50，中位生存期为911个月，6678的症状得到改善，1年生存率接近35%。铂类与第三代化疗药物联合方案已经成为当今晚期非小细胞肺癌标准一线化疗方案，尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但其疗效仍不尽如人意。大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因此人们更关注非

5、小细胞肺癌二线治疗的临床效果。目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌研究的焦点。1 二线化疗 1.3 新药 Vinflunine （VFL）， 一种新的氟化的长春花植物碱衍生物，动物实验具有高度的抗肿瘤活性。VFL 320mg/m2，3周为一周期，单药治疗既往接受铂类化疗的NSCLC 病人，62 例可评价疗效，38例（61%， 95%，CI49%73%）肿瘤得到控制，5例（8%， 95%，CI1%15%） 达 PR， 持续5.8 个月（95%，CI416%719%）， 33 例（53%， 95%，CI41%66%） SD， PFS 为2.6 个月（95%，CI1.4%3.8%），15.8% 周期（2

6、5.4%的病人） 出现/ 度中性粒细胞下降，10.4% 周期（23.8%的病人） 出现度贫血及血小板少见，度非血液学毒性包括肌痛（5%周期，15.9%病人）、疲乏（1.9%周期，6.4%的病人）、口腔炎（1.4%周期,4.8%的病人）、便秘（2.3%周期,7.9%的病人）、腹痛及关节痛（1.4%周期，4.8%的病人）。认为VFL 对疾病控制率及PFS 的疗效乐观，毒性易于处理并可逆，进一步临床试验正在进行9。2 靶向治疗 虽然细胞毒药物的新药研发不断进步,但对于提高晚期NSCLC 的生存期十分有限。随着对肿瘤生物学认识的加深，我们把针对细胞受体、基因、调控分子等信号传导为靶点的治疗，称之为“靶

7、向治疗”。研究最为广泛的靶向治疗药物主要有EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂和环氧化酶抑制剂等。 2.1 吉非替尼（gefitinib，ZD1839） 是与ATP 竞争性结合的小分子,能选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶,影响信号传导。吉非替尼治疗NSCLC的研究最为广泛。期研究表明对包括NSCLC在内的多种实体瘤有效。国外两个期临床研究（IDEAL110和IDEAL211） 结果显示，口服吉非替尼（250mg/d） 作为二线或三线治疗化疗失败的NSCLC，其有效率分别为18.4%和12%，症状缓解率分别为40.3%和43%，生存期分别为7.6 个月和7 个月,1

8、 年生存率分别为35%和27%，前者的疾病控制率和疾病无进展生存期（PFS） 分别为54.4%和2.7 个月。IDEAL1和 IDEAL2二线或三线治疗NSCLC优于常规二线化疗药物docetaxel的7%10%的有效率。另外靶向治疗如果有效，它是真正意义上的有效，较化疗有效时间持久，IDEAL1 的中位有效持续时间为13个月，IDEAL 2为7个月。疾病相关症状的改善常出现在服药后的810天。Gefitinib的疗效和既往化疗、PS评分、EGFR表达尚无明确相关，女性、腺癌、不吸烟者、EGFR突变和含支气管肺泡癌成分者对Gefitinib有较好的疗效。250mg剂量组较500mg耐受性好，毒

9、副作用包括腹泻和皮疹，皮疹的发生可能和疗效相关。ISEL 研究12比较了Gefitinib与最佳支持治疗二线治疗晚期NSCLC，虽然总体上Gefitinib未能较最佳支持治疗进一步改善总体生存，但亚组分析显示，该药明显延长亚洲患者总体生存。2006年NCCN指南（中国版） 推荐吉非替尼用于二线或三线治疗晚期NSCLC。 2.3 其他靶向药物 ZD6474 是一种口服制剂,能通过靶向抑制VEGF、EGF和RET受体酪氨酸激酶活性而达到抗肿瘤作用16。Natale等17比较了ZD6474与吉非替尼在一线或二线以铂类为基础的化疗失败（因毒性或肿瘤进展）的患者中的疗效和毒性,共168例B/期NSCLC

10、患者入组，ZD6474（n=83）的PFS（11.0周）明显高于吉非替尼组（n=85）的PFS（8.1周）， 8周疾病控制率两组分别为45%和34%。在间歇后，37例从吉非替尼转为ZD6474治疗,其中16例获得8周疾病控制，29例从ZD6474转为吉非替尼治疗，7例获得8周疾病控制。两者OS差异无显着性,分别为6.1 个月和7.4 个月。副作用主要是腹泻、皮疹和无症状的QT延长。此研究结果表明ZD6474获得了比吉非替尼更长的PFS,值得进一步的大样本随机对照研究。有学者18评价了ZD6474单药治疗铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒性,在53例可评价患者中，6例PR（11%），27例疾

11、病得到控制（51%），主要毒性作用同上。Heymach等19进行的随机双盲研究,比较了ZD6474（100mg或300mg）+多西他赛（DOC）与DOC单药相比治疗以铂类为一线化疗失败的局部进展或转移NSCLC的疗效和毒性。共入组127例患者,随机分到ZD6474 100mg +DOC（n=42）， ZD6474 300mg+DOC（n=44），DOC单药（n=41）。结果显示三组的PFS分别为19周、17周及12周。亚组分析显示,不管患者的组织学类型是否为腺癌,在PFS上ZD6474 +DOC均比DOC单药有优势。 Sorafenib是一种小分子的Raf激酶抑制剂，还可以阻断VEGFR、PD

12、GFR、Flt - 3和c - Kit激酶,主要副作用是皮疹和腹泻。Sorafenib单药二线治疗晚期NSCLC，入组54例患者，其中49例为期患者，51例可评价的患者中，4例（8%）PR，59%的患者达SD，MST为29.3 周，中位TTP为14.7 周,常见的毒副作用包括腹泻（40%）、手足综合征（37%）、疲乏（27%）和恶心（25%）， 1例患者因咯血而死亡20。另一项期临床试验sorafenib（200mg或400mg bid） 联合iressa （250mg bid） 治疗复发的NSCLC，32 例病人入组，主要毒副作用是腹泻（53%）、ALT 升高（41%）、疲乏（37.5%）、

13、皮疹（22%）、手足综合征（12.5%）和高血压（12.5%）， 1例（3%）患者PR，20例（63%）SD， 中位PFS为18周21。 Sunitinib是一种口服小分子制剂，阻断肿瘤细胞的VEGFR、PDGFR、Flt - 3和c - Kit激酶活性，常见的副作用包括疲乏、腹泻、骨髓抑制、皮疹等22。Sunitinib 治疗肺癌的研究正在进行中，一项研究入组63例既往治疗失败的晚期NSCLC,单药sunitinib 50mg/d，连服4周休2周直至病情进展，有效率为9.5%， SD为41%23。 3 联合治疗 3.1 联合化疗 一些研究探讨了泰索帝单药与联合用药二线治疗晚期NSCLC的疗效

14、。Park 等24应用卡铂联合泰索帝二线治疗22 例晚期NSCLC， 卡铂AUC=5 d1， 泰索帝75mg/m2d1， 21天为一周期。1例（4.5%） PR，7例（31.8%） SD， 14 例（63.6%）PD， 中位生存时间为5 个月，骨髓抑制为主要毒副作用（白细胞下降及血小板下降）， 但可很好地耐受。与其他二线化疗方案相比，该研究的疗效令人失望，认为二线治疗已使用铂类的晚期NSCLC， 卡铂联合泰索帝似乎不可取。 Takeda等25二线治疗65 例B 期及期病人，一组单用泰索帝60mg/m2 d1 ; 另外一组泰索帝60mg/m2 d1，健择800mg/m2 d1、8， 21 天为一

15、周期,治疗直至肿瘤进展停药。泰索帝联合健择总生存期风险比为0.89 ; 中位生存时间分别为11.3 个月及10.1 个月，1 年生存率分别为47%及38%， 无病进展时间风险比为0.68 ; 中位无进展生存时间分别为3.1 个月及2.1 个月。认为泰索帝联合健择对已治疗的病人由于间质性肺病变的高危因素而毒性增大，因此单药泰索帝仍为NSCLC 标准的二线治疗方案。 上述研究均发现两药联合化疗组客观缓解率较单药组有所提高或相似，但总的生存时间未见明显延长，而毒性明显增加，因此，目前晚期NSCLC二线治疗不主张采用泰索帝的联合方案。 一项期临床试验，评估每2 周一次应用依立替康联合健择治疗难治或耐药

16、的30 例NSCLC 病人,依立替康150mg/m2， 随后应用健择1000mg/m2 d1、15， 28 天为一周期。结果，27 例病人可评价疗效、生存时间及毒性，度血液学毒性包括白细胞下降（11.1%）， 贫血（14.8%）， 血小板下降（7.4%）， 度非血液学毒性包括腹泻（3.7%），肝脏损伤（3.7%）， 呼吸困难（3.7%） 及恶心（3.7%）。无度血液学毒性和非血液学毒性发生。疗效PR:5/27（18.5%）， SD：9/27（33.3%） 及PD:13/27（48.1%）。中位生存时间为7.5 个月，1年生存率为34.9%。认为2 周方案的依立替康联合健择治疗难治或耐药的NSC

17、LC 具有抗肿瘤活性，易于耐受，疗效高，中位生存时间长27。Kouroussis28的一项期临床试验，健择与草酸铂联合二线治疗24 例NSCLC 病人。健择1500mg/m2d1、8， 草酸铂130mg/m2， d1、8， 21 天为一周期。所有病人皆可评价毒性，23 例病人可评价疗效，3例PR（13%;95%，CI 0.72%26.81%）， 6 例SD（26%）， 中位无进展生存期为3个月（范围112.7个月）， 中位生存时间为5.6个月（范围114 个月）， 无度白细胞下降发生，度白细胞下降4 例（17%）， 度贫血3 例（12.5%）， 度血小板下降2例（8%）， 度神经毒性2 例（8

18、%），健择与草酸铂联合化疗的毒性易于耐受，对已治疗病人的疗效并未明显提高。因而认为健择及依立替康单药及联合化疗的结果，并不优于泰索帝或培美曲塞。 3.2 化疗联合靶向治疗 分子靶向药物联合化疗药物二线治疗晚期NSCLC的研究正在进行中。EGFRTKIs毒性低，与化疗药物毒副作用不叠加，因此人们一直对化疗药物联合TKI治疗NSCLC寄予厚望，然而吉非替尼和厄洛替尼联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增加疗效，但有无表皮生长因子受体突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响结果，研究中虽有部分患者受益，但其疗效仍待深入研究。 一项期培美曲塞联合奥沙利铂、贝伐单抗二线治疗晚期NSCLC临床

19、研究报道，共入组36例患者，31例可评价疗效，其中PR8例（26），SD14例（45），中位无进展生存期为5.8个月，中位生存时间为10.9个月。研究表明该联合方案反应率令人鼓舞，患者可以耐受，值得进一步研究。 33 靶向药物联合治疗 一项期临床研究中Herbst等29报道了40例治疗后复发的NSCLC接受厄洛替尼150mg/d联合贝伐单抗15mg/kg的研究结果，8例（20）达到部分缓解（PR），26例（65）疾病稳定（SD），中位生存时间为12.6个月，中位无进展生存期为6.2个月，一年生存率高达54%。该项研究提示贝伐单抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物联合，用于难治性晚期NSCLC

20、是安全和有效的，显示出较好的应用前景,但需要更大样本的临床研究进一步证实。该研究也是靶向药物联合运用在肺癌中的首个成功报道。4 小结 总之，晚期非小细胞肺癌一线化疗失败后，可选择的二线药物为：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼等。二线化疗应进行多少周期缺乏随机对照期研究的证据目前尚未定论。目前证据不支持晚期非小细胞肺癌二线化疗采用二药联合方案。晚期非小细胞肺癌二线方案选择的主要目的是延长患者生存期，提高生活质量。在生存时间、生活质量与治疗不良反应间寻找最佳平衡点是二线方案选择的重要指导思想。而二线治疗是优先选择靶向药物还是细胞毒药物目前也未定论。很明显，NSCLC这类实体瘤不是单个分子生

21、物学事件。NSCLC生物学上的异质性使之仅有少部分患者对EGFRTKIs治疗效果较好。靶向药物之间的联合或靶向药物与化疗药物的联合可能具有较好的应用前景。在评价新的治疗和制定治疗措施时，生存期和生活质量应该较肿瘤疗效（肿瘤反应率）更为重要。靶向药物与化疗药物有效的配合将给患者带来更大的益处。【参考文献】 1 Socinski MA,Morris DE，Masters GA,et al.American College of Chest Physicians. Chemotherapeutic management of stage IV non-small cell lung cancer. Chest,2003,123（1Suppl）:226S-243S.2 Shepherd FA，Dancey J，Ramlau R，et al.Prospectiv