多发性骨髓瘤骨病的管理

1、内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.1多发性骨髓瘤骨病的管理内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.2主要内容内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.3骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一u 80%的多发性骨髓瘤（MM）患者出现骨病（MBD）u MBD和肿瘤生长相互依存，形成骨质破坏和骨髓瘤进展的恶性循环u 即使MM完全缓解，相关溶骨性病变也不能复原J Clin Oncol. 2011;29(14):1907-15.Blood. 2007;110:1098-1104.股骨颈“凿除状”溶骨性病变内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.4MBD对

2、MM患者的健康和生活造成严重影响u20%：骨骼相关事件（SREs）死亡率1u70%-80%：骨痛2u50%-60%：骨折u15%：高钙血症u2%-3%：脊髓受压u生活质量降低u残疾，活动性差u治疗费用增加Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.Cancer Growth Metastasis. 2014;7:33-42. 内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.5正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡骨衬细胞骨细胞破骨细胞前体成熟破骨细胞MSC/骨祖细胞成骨细胞破骨细胞-驱动因子嵌骨因子类骨质正常骨骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成

3、骨细胞活性，OBs）Annu Rev Pathol. 2011;6:121-45.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.6MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.破骨细胞成骨细胞正常：平衡骨髓瘤细胞刺激抑制骨吸收增加骨吸收增加骨形成减少骨形成减少MM：失衡：失衡内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.7多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.这些过程的净效应是导致在多发性骨髓瘤病灶骨质大量丢失，出现影像学可见的溶骨性病变（右侧X射线显示

4、，箭头指向病变）。（1）骨髓瘤细胞分泌细胞因子阻断成骨细胞生成。阻断成骨细胞生成。（2）RANKL（蓝色三角）在成骨细胞和骨髓基质细胞表面表达升高；OPG（橙色圈）表达被抑制，且通过内化和降解作用，进一步改变破骨细胞生成的平衡。改变破骨细胞生成的平衡。（3）骨髓瘤细胞表达高水平高水平RANKL（4）高水平RANKL过度刺激髓系前体细胞分化为破骨细胞，破骨细胞降解骨质降解骨质并释放因子（绿色三角形）刺激骨髓瘤生长刺激骨髓瘤生长。RANKL：细胞核因子B受体活化因子配基OPG：护骨素内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.8骨代谢异常显著降低MM患者生存症状性MM患者血清ICTP浓度的

5、预后相关性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP正常值ICTP正常值月总生存概率5年生存率： 90% vs 39%N=100ICTP： I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.9骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素ICTP参考值11.75(2.7849.50)2M3.5 mg/l3.06(1.358.95)del(13q14) FISH+2.12(1.004.46)大剂量化疗0.22(0.090.52)白蛋白3.5 g/100 ml2.50(1.165.40)0.1 0.5 1 2 4 8 16预后因素预后因

6、素HR(95% CI)HR(95% CI)Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP： I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.10骨病的诊断uX线平片：诊断骨病的常规标准检查uECT检查：较普通X线检查敏感，但特异性不高；多数患者不推荐作为常规检查；uCT检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动；uMRI检查:内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.11MBD的治疗选择u双膦酸盐（BPs）u针对OC途径的治疗u阻断OB分化负调控u抗MM药物u其他Canc

7、er Treat Rev. 2012;38(6):787-97.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.12双磷酸盐是目前MBD的标准治疗多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）在“BPs时代”以前，约75%MM患者发生SRE从1990开始，随着第一代和其后第二代BPs的出现，SRE发病率逐渐下降到25%Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.13多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.内部资料，仅供医学药学专业人士参考

8、，严禁翻印及传播.142013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.15由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药uBPs的主要不良反应 肾衰：30% BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物； 使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP酶表达紊乱 颌骨坏死（ONJ）：8% 发病机制仍然不确定Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.16针对O

9、C途径的治疗：新药尚不成熟制剂药物名称靶点试验阶段RANKL中和抗体DenosumabOCPhase III clinical trials (already approved for other malignancies) 抗Baff中和抗体LY2127399OCPhase I clinical trial in association with bortezomibBAFF 和APRIL诱捕受体AtaciceptOCPhase I/II clinical trialsCCR1 抑制剂MLN3897OCPreclinical studiesSrc/Abl 抑制剂DasatinibOCPhas

10、e I/II clinical trials (already approved for other malignancies)MEK 抑制剂AS703026; AZD6244OCPhase II clinical trialsp38MAPK 抑制剂LY2228820OCPhase I clinical trialsDASH 抑制剂PT-100OCPreclinical studies (Phase II/III for other malignancies)Hsp90 抑制剂SNX-2112OCPreclinical studiesCancer Treat Rev. 2012;38(6):7

11、87-97.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.17阻断OB分化负调控：处在临床（前）试验阶段制剂药物名称靶点试验阶段抗DKK1BHQ880OBPhase II clinical trialsTGF-b 抑制剂SB431542; Ki26894OBPreclinical studiesActivin A诱捕受体ACE-011; RAP-011OC and OBPhase II clinical trials细胞疗法PDACsOC and OBPreclinical studiesCancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.内部资料，仅供医学药学专业人

12、士参考，严禁翻印及传播.18抗多发性骨髓瘤的药物u蛋白酶抑制剂：硼替佐米u免疫调节剂：沙利度胺和来那度胺内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.19和其他药物相比，硼替佐米有多重作用途径Br J Pharmacol. 2014;171(16):3765-76. 内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.20硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善参数基线Bor治疗4疗程Bor治疗8疗程P成骨细胞抑制剂成骨细胞抑制剂DKK-1, ng/mL76.653.625.8 .001破骨细胞调节剂破骨细胞调节剂sRANKL, pmol/LOPG, pmol/LsRANKL/OPG0.473

13、.540.120.253.310.050.092.290.03 .001 .151 .01骨吸收标志物骨吸收标志物CTX, ng/mLTRACP-5b, U/L0.72.590.331.860.252.04 .001 .003骨形成标志物骨形成标志物bALP, U/LOC, ng/mL17.37.4623.712.52619 .01 .01bALP, 骨碱性磷酸酶；CTX, I 型胶原交联C 末端；DKK1, dickkopf-1；sRANKL, 可溶性核因子B受体活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b 硼替佐米地塞米松治疗复发性MM患者对骨代谢标志的影响Cancer. 201

14、4;120(5):618-23. 内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.21硼替佐米对MBD临床终点有改善试验干预临床终点Delforge et al.(analysis of VISTAstudy)VMP: n = 344;MP: n = 338由于骨病恶化而疾病进展: VMP = 3%; MP = 11% Zangari et al.Bortezomib: n = 166/7名患者（P0.02）观察到相比基线骨量/总量（通过定量CT评估）显著增加Berno et al.Bortezomib: n = 16相比基线变化，腰椎骨密度T值0.36（基线0.76），股骨颈骨T值0.2

15、5（基线1.31）Terpos et al.Bortezomib + dexamethasone+zoledronic acid: n = 27治疗8周后，腰椎骨密度显著增加（平均SD T值：2.591.32）（P0.001）Ozaki et al.Bortezomib + dexamethasone:n = 14两名患者溶骨性病变“显著改善”（通过多层螺旋CT扫描评估）Cancer Treat Rev. 2012;38(8):968-80. 硼替佐米对骨髓瘤患者骨健康的作用内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.22VTD巩固方案：显著减少骨吸收sRANKL/OPG在第一治疗阶段

16、即显著降低CTX在治疗过程中持续降低 sRANKL ：破骨细胞调节因子；OPG：护骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：型胶原交联C末端肽，骨吸收标记物前瞻性研究，42名进行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）巩固治疗4+4疗程，其间没有使用双磷酸盐。Leukemia. 2014;28(4):928-34.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.23硼替佐米治疗MM的VISTA研究：试验设计u682名年龄65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者u随机、国际多中心、III期研究随机化VMP（n=344）疗程1-4万珂1.3 mg

17、/m2IV: 第第1,4,8,11,22,25,29,32天天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第第14天天疗程5-9万珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第第14天天MP（n=338）疗程1-9 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2: 第第14天天两组皆为两组皆为9 x6周疗程（共周疗程（共54周）周）主要研究终点：主要研究终点：TTP次要研究终点：CR , ORR, 至缓解时间, DOR, 至下次治疗时间（TNT）, OS, QoL San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2

18、008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.24VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）* P=0.029治疗期间治疗组最大ALP增加百分率碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84. 内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播.25ALP浓度增加与缓解深度密切相关最大ALP增加百分率中位值（%）*P0.01 CR vs PR*P2级用RD 既往神经病变2级用VRD硼替佐米 1 mg/m2 iv来那度胺 15 mg/p.o/day地塞米松 40 mg/p.o99RD治疗6个月，缓解和未缓解患者的Dkk-1 (p = 0.01) 边缘增加，CTX (p,0.01)显著降低 VRD治疗3和6个疗程，无论是否缓解， sRANKL/OPG, DKK-1和CTX 显著降低RD治疗骨形成标记物没有变化；VRD治疗3和6个疗程，无论是否缓解， bALP和骨钙素显著增加沙利度胺或来那度胺对新诊断或复发/难治性MM患者的骨代谢作用的主要研究Expert Opin