口服药物的吸收1

1、第一节第一节 胃肠道的药物吸收胃肠道的药物吸收一、药物吸收机理一、药物吸收机理二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理三、影响药物吸收的生理因素三、影响药物吸收的生理因素四、影响药物吸收的物理化学因素四、影响药物吸收的物理化学因素五、影响药物吸收的剂型因素五、影响药物吸收的剂型因素六、影响药物吸收的其他因素六、影响药物吸收的其他因素膜转运（膜转运（membrane transport）：物质通过生物膜（或细胞膜）：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。的现象。膜转运是重要的生命现象之一，在药物的体内吸收、分布及排泄膜转运是重要的生命现象之一，在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。过

2、程中起着十分重要的作用。药物的吸收必须通过膜转运。药物的吸收必须通过膜转运。药物的吸收可在口腔、胃肠道、肺泡、皮肤、阴道、直肠、鼻粘药物的吸收可在口腔、胃肠道、肺泡、皮肤、阴道、直肠、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞进行。膜和角膜等部位的上皮细胞进行。口服给药后经胃肠道吸收，包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸口服给药后经胃肠道吸收，包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。收最为重要。一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（一）生物膜结构（一）生物膜结构u细胞外表面的质膜和各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。细胞外表面的质膜和各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。u细胞膜组成：膜脂、蛋白质和少量糖

3、类。其中膜脂包括磷脂细胞膜组成：膜脂、蛋白质和少量糖类。其中膜脂包括磷脂、糖脂和胆固醇。、糖脂和胆固醇。l胆固醇含量：胆固醇含量：一般不超过膜脂的一般不超过膜脂的1/31/3，功能是提高脂质双分子层的稳，功能是提高脂质双分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。l重量计：蛋白质占有较大比例。重量计：蛋白质占有较大比例。l分子数计：脂质分子要比蛋白质多分子数计：脂质分子要比蛋白质多100100倍以上。倍以上。u生物膜结构：生物膜结构：19351935年提出年提出细胞膜经典模型细胞膜经典模型。细胞膜由类脂质双分子层构成，是对称细胞

4、膜由类脂质双分子层构成，是对称的。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多带电荷的。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多带电荷的小孔，水分能自由通过。的小孔，水分能自由通过。19721972年提出年提出生物膜液态镶嵌模型生物膜液态镶嵌模型。强调膜的流动性和不对称性。强调膜的流动性和不对称性。19751975年提出年提出晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型。进一步解释了膜的流动性和完整性特征，。进一步解释了膜的流动性和完整性特征，认为其流动性是由于脂质可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的认为其流动性是由于脂质可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程。膜蛋白对脂质分子的活动具有

5、控制作用。相变过程。膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用。生物膜液态镶嵌模型示意图生物膜液态镶嵌模型示意图（二）生物膜性质（二）生物膜性质 膜的流动性：膜的流动性：脂质链的异构运动、沿长轴的伸缩和振动，脂质分子脂质链的异构运动、沿长轴的伸缩和振动，脂质分子沿长轴旋转、在双分子层间翻转；磷脂分子不饱和程度越大，相转变沿长轴旋转、在双分子层间翻转；磷脂分子不饱和程度越大，相转变温度越低，流动性越大；膜中蛋白质侧向扩散和旋转运动。温度越低，流动性越大；膜中蛋白质侧向扩散和旋转运动。 膜结构的不对称性：膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜蛋白

6、分为蛋白分为“外在蛋白质外在蛋白质”和和“内在蛋白内在蛋白”（70%-80%70%-80%）。）。 膜结构的半透性：膜结构的半透性：脂溶性药物容易通过，脂溶性小的药物难以通过；脂溶性药物容易通过，脂溶性小的药物难以通过；膜蛋白可起到药物转运载体的作用；小分子水溶性药物可经含水小孔膜蛋白可起到药物转运载体的作用；小分子水溶性药物可经含水小孔透过。透过。 上述上述生物膜生物膜性质与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受性质与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功能等关系密切。体功能等关系密切。（三）膜转运途径（三）膜转运途径 细胞通道转运细胞通道转运（transcellular pathw

7、ay）：药物借助其）：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，程。这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的途径。是多数药物吸收的途径。 细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运（paracellular pathway）：一些小）：一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。二、药物转运机制二、药物转运机制（一）被动转运（一）被动转运

8、（passive transportpassive transport）单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制，属一级速率过单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制，属一级速率过程，服从程，服从FicksFicks扩散定律扩散定律: : dC/dt= kAD(C dC/dt= kAD(CGITGIT-C-CB B)/h)/h dC/dtdC/dt：扩散速度；：扩散速度；D D：扩散系数；：扩散系数；A A：扩散面积；：扩散面积；k k：药物的分配：药物的分配 系数；系数；h h：膜厚度；：膜厚度；C CGITGIT：胃肠道中药物浓度；：胃肠道中药物浓度；C CB B：血药浓度：血药浓度

9、若透过系数若透过系数K=kAD/hK=kAD/h，则，则dC/dt= KCdC/dt= KCGITGIT 该方程描述的是一级吸收动力学过程，表示药物的吸收速率该方程描述的是一级吸收动力学过程，表示药物的吸收速率取决于药物在胃肠道内的浓度，而药物浓度受给药剂量的影响。取决于药物在胃肠道内的浓度，而药物浓度受给药剂量的影响。 给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。剂量（度受给药剂量的影响。剂量（D D）越大，吸收越大。）越大，吸收越大。 膜孔转运：细胞膜上有约膜孔转运：细胞膜上有约0.4-0.8nm0.4

10、-0.8nm大小的微孔，贯穿细胞膜且充满大小的微孔，贯穿细胞膜且充满水，是水溶性小分子药物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖类。膜孔水，是水溶性小分子药物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖类。膜孔内带正电，有利于阴离子通过。内带正电，有利于阴离子通过。v被动转运的特点：被动转运的特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；抑制剂的影响；不存在转运饱和现象，不存在同类物竞争抑制现象。不存

11、在转运饱和现象，不存在同类物竞争抑制现象。（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（carrier-mediated transport）促进扩散：促进扩散：又称易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜又称易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。机制尚不十分明确。高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。机制尚不十分明确。促进扩散的速度比单纯扩散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖促进扩散的速度比单纯扩散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。主动转运：主动转运：借助载体或酶促系统的作用，药物由膜低浓度侧

12、向高浓度借助载体或酶促系统的作用，药物由膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。是人体重要的物质转运方式。侧转运的过程。是人体重要的物质转运方式。生物体内的一些必须物质以主动转运方式通过生物膜，如生物体内的一些必须物质以主动转运方式通过生物膜，如K K+ +、NaNa+ +、I I- -、单糖、氨基酸、水溶性维生素等。、单糖、氨基酸、水溶性维生素等。 促进扩散的特点：促进扩散的特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；需要有载体参与；需要有载体参与；具有结构特异和饱和现象，结构类似物会产生竞具有结构特异和饱和现象，结构类似物会产生竞争作用；争作用；不消耗能量。不

13、消耗能量。 主动转运的特点：主动转运的特点：逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；需要有载体参与；需要有载体参与；需要消耗机体能量，受代谢抑制剂的影响；需要消耗机体能量，受代谢抑制剂的影响；转运速率及转运量与载体的量和活性有关；转运速率及转运量与载体的量和活性有关；结构类似物会产生竞争作用；结构类似物会产生竞争作用；具有结构特异和部位特异性，如具有结构特异和部位特异性，如VBVB2 2和胆盐的主动转运在和胆盐的主动转运在小肠上端，小肠上端， VBVB1212在回肠末端。在回肠末端。 l药物溢出泵（药物溢出泵（drug flux pumpdrug flux pump）: :存在于细胞膜上的存在于细胞膜

14、上的P-P-糖蛋糖蛋白（白（P-glycoprotein,P-gpP-glycoprotein,P-gp）可能量依赖性的将细胞内药物）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。泵出到细胞外。（三）膜动转运（三）膜动转运（membrane mobile transport）膜动转运：膜动转运：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。放到细胞外的转运过程。包括物质向内摄入的入胞作用（包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosis）和向外释放的出胞作用）和向外释放的出胞作用（ exocytosis ）。）。摄取的药物

15、为溶解物或液体称为摄取的药物为溶解物或液体称为胞饮作用胞饮作用（pinocytosis），摄取的物），摄取的物质为大分子或颗粒状物质称为质为大分子或颗粒状物质称为吞噬作用吞噬作用（phagocytosis）。）。入胞作用对蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯、重金属等的吸入胞作用对蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯、重金属等的吸收非常重要，对一般药物吸收意义不大。收非常重要，对一般药物吸收意义不大。出胞作用的一个典型例子是由胰腺分泌胰岛素的过程。出胞作用的一个典型例子是由胰腺分泌胰岛素的过程。膜动转运具有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收较为膜动转运具有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗

16、粒在小肠下端吸收较为明显。明显。 膜动转运膜动转运细胞外液中的药物吸附在细胞膜表面的某特异部位细胞外液中的药物吸附在细胞膜表面的某特异部位细胞膜凹陷进入细胞内细胞膜凹陷进入细胞内膜闭合成小囊泡膜闭合成小囊泡进而离断，进入细胞内进而离断，进入细胞内药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点转运机制转运机制 转运形式转运形式 载体载体 机体能量机体能量 膜变形膜变形被动转运被动转运 单纯扩散单纯扩散 无（被动）无（被动） 不需要不需要 无无 膜孔转运膜孔转运 无（被动）无（被动） 不需要不需要 无无 载体媒介转运载体媒介转运 促进扩散促进扩散 有（主动）有（主动） 不需要不需要 无无 主动转运主动转

17、运 有（主动）有（主动） 需要需要 无无 膜动转运膜动转运 胞饮作用胞饮作用 无（主动）无（主动） 需要需要 有有 吞噬作用吞噬作用 无（主动）无（主动） 需要需要 有有 l 药物的转运机制是个非常复杂的过程，药物以何药物的转运机制是个非常复杂的过程，药物以何种机制吸收与药物的性质和吸收部位的生理特征密种机制吸收与药物的性质和吸收部位的生理特征密切相关。切相关。l 某种药物可以以一种特定的转运机制吸收，也可某种药物可以以一种特定的转运机制吸收，也可以以多种形式进行，大多数药物以单纯扩散的被动以以多种形式进行，大多数药物以单纯扩散的被动吸收形式为主。吸收形式为主。三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道

18、的结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。分组成。胃肠道的生理和药物吸收胃肠道的生理和药物吸收 部位部位pH长度长度cm）表面积表面积转运时间转运时间胃胃十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠结肠结肠13466778 -182620631891125小小较大较大很大很大很大很大较小较小3040 min6 s28 h24 h（一）胃（一）胃1.1.组成组成l解剖学：胃底、胃体和胃窦（幽门部）。解剖学：胃底、胃体和胃窦（幽门部）。l胃壁：粘膜层、肌层和浆膜层。胃壁：粘膜层、肌层和浆膜层。 其中粘膜层由柱状上皮细胞组成，粘膜面上分布

19、胃小窝，其下其中粘膜层由柱状上皮细胞组成，粘膜面上分布胃小窝，其下分布胃腺，成年人每天分泌分布胃腺，成年人每天分泌2L2L胃液。胃液。 胃上皮细胞表面覆盖黏液层，组成为粘多糖，提供保护。胃上皮细胞表面覆盖黏液层，组成为粘多糖，提供保护。2.2.吸收特征吸收特征8表面积较小。表面积较小。8胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%0.5%的盐酸，具有稀释、的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。消化食物的作用。8一些弱酸性药物可在胃中吸收，大多数药物吸收较差。一些弱酸性药物可在胃中吸收，大多数药物吸收较差。8胃中吸收机制主要是被动扩散。胃中吸收机制主要是被动扩散。8口服药物在

20、胃内停留口服药物在胃内停留3040min，大部分崩解、分散和溶出。液体剂，大部分崩解、分散和溶出。液体剂型能与胃壁更好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞吸收。型能与胃壁更好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞吸收。（二）小肠（二）小肠1.1.组成组成8由十二指肠、空肠和回肠组成，全长由十二指肠、空肠和回肠组成，全长2 23m3m。8由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒形内面积增加约形内面积增加约600600倍，约达倍，约达200m200m2 2左右。左右。小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图侧细胞膜侧细胞膜浆膜侧浆膜侧黏膜侧黏膜侧基底膜基底膜细胞间隙细胞间隙顶侧膜顶侧膜紧密结合紧密结合小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图2.2.吸收特性吸收特性8小肠是药物的主要吸收部位，也是主动转运吸收的特异性部小肠是药物的主要吸收部