CTD格式内容详解

1、在在中试车间中试车间模拟工业化生产所用的模拟工业化生产所用的工艺及流工艺及流程程、采用、采用操作原理一致操作原理一致的生产设备的生产设备, ,且批量至且批量至少为少为工业化生产规模的十分之一工业化生产规模的十分之一的条件下所的条件下所进行的放大研究批次进行的放大研究批次在产品在产品批准注册前批准注册前, ,药监部门药监部门对企业在实际生对企业在实际生产线上进行实际生产的产线上进行实际生产的动态检查动态检查时的批次时的批次（接近（接近商业批规模商业批规模）为考察验证工艺的大生产为考察验证工艺的大生产重现性重现性与与可行性可行性, ,在在生产线上所进行的工艺研究批次生产线上所进行的工艺研究批次在在

2、申报注册前申报注册前连续生产的三批样品（至少相连续生产的三批样品（至少相当于中试批）当于中试批）工业化规模生产工业化规模生产的拟用于的拟用于上市销售上市销售的批次的批次产品在产品在有效期有效期内执行的质量标准内执行的质量标准注册标准注册标准多为货架期标准多为货架期标准药品出厂检验药品出厂检验批准放行批准放行时使用的标准，相当于时使用的标准，相当于企业内控标准企业内控标准一般而言，放行标准的要求一般而言，放行标准的要求严于严于货架期标准货架期标准为保证为保证预期的产品质量预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合合理的限度范围理的限度范围内，

3、或呈现内，或呈现特定的分布特定的分布，如，如含量、有关物质含量、有关物质、固体制剂的、固体制剂的溶出度溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、粒度分布、晶型晶型等等工艺过程中有工艺过程中有重大影响重大影响的步骤，比如原料药的的步骤，比如原料药的精制、纯化精制、纯化，固体制剂的，固体制剂的混合、制粒混合、制粒等等参数的变异影响到产品的参数的变异影响到产品的关键质量属性关键质量属性，工艺过程中应当被，工艺过程中应当被严格监测或严格监测或控制控制，进而保证生产出合格的产品，如，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度温

4、度、湿度、压力、搅拌速度等等系统论证药品的系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素等因素保证生产工艺能够达到保证生产工艺能够达到预定的结果预定的结果保持药品生产的保持药品生产的一致性和连续性一致性和连续性所进行的研究过程所进行的研究过程工艺过程中对工艺过程中对不符合质量标准不符合质量标准/内控标准内控标准的中间体的中间体/终产物采用终产物采用相同的相同的工艺工艺进行的进行的重复操作重复操作适用于适用于中间体中间体/终产品终产品存在于药品中的存在于药品中的已知杂质及未知杂质已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括分布情况的描述，包括工艺杂质、工艺杂质

5、、降解杂质降解杂质等等企业在前期工艺研究的基础上企业在前期工艺研究的基础上, ,制定的各单元操作的制定的各单元操作的生产用记录生产用记录模版模版, ,其中的具体数据栏目暂为其中的具体数据栏目暂为空白空白, ,须根据须根据实际操作结果实际操作结果进行填写进行填写工艺验证工艺验证中需要，记录中应有中需要，记录中应有仪器设备、投料量仪器设备、投料量等等CTD （Common Technical Document）人用药品注册技术要求国际协调会（人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件）的通用技术文件2003年年7月月1日起首先在欧洲强制实行日起首先在欧洲强制实行目的目的规范注册申请，规

6、范注册申请，统一技术格式统一技术格式要求，减少不必要的浪费要求，减少不必要的浪费CTD文件组成文件组成CTD文件由文件由五个模块五个模块组成，模块组成，模块1是地区特异性是地区特异性的，模块的，模块2、3、4和和5在各地区是统一的在各地区是统一的模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息模块模块2：CTD文件概述文件概述 模块模块3：质量部分质量部分模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 模块模块5：临床研究报告：临床研究报告国产国产CTD 现状现状意义意义提高提高审评效率审评效率提升研发水平提升研发水平刺激国产制剂刺激国产制剂登陆欧美市场登陆欧美市场国食药监注国食药监注20103

7、87号号 以以仿制药仿制药（化（化3亦可视为仿制）为试点，以亦可视为仿制）为试点，以药学资料药学资料为抓手为抓手化化3化化6报产资料药学部分报产资料药学部分，按，按CTD格式格式申报，同时提交申报，同时提交eCTD其他类别及申报临床资料暂不作要求，但其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对绝不反对相当于模块相当于模块2中的中的质量综述（质量综述（QOS）+模块模块3质量模块质量模块单独按序单独按序审评，逐步审评，逐步埋葬附件二埋葬附件二格式格式 沸点沸点/溶液溶液pH/分配系数分配系数/解离系数解离系数/用于制剂生产的物理形态（如用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）多晶型、

8、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出生物学活性，如有必要，也应列出品名类别来源质量标准I起始物料东东市宇宙化工厂企业标准II起始物料东东市宇宙化工厂企业标准IV反应试剂东东市宇宙化工厂企业标准A催化剂东东市宇宙化工厂企业标准碳酸氢钠反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准盐酸反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准乙腈溶剂西西市化学试剂厂工业用标准丙酮溶剂西西市化学试剂厂工业用标准关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4+4 ，搅拌3050rpm，反应时间45h酰化反应温度1525 ，搅拌3050rpm，反应时间79h精制过程温度2030 ，搅拌3050rpm，加料速率50ml/min批号试

9、制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量有关物质性状10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究、 97.9%0.80 %白色结晶性粉末10030220100304476g63.1%优化工艺、初步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验、加速/长期试验97.6%0.80%白色结晶性粉末100402201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试验97.2%0.80%白色结晶性粉末100

10、403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试验98.4%0.70%白色结晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工艺验证、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工艺验证、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工艺验证、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末杂质名称杂质结构杂质来源a工艺杂质，源于起始原料b工艺杂质，源于起始原料V中间产物乙腈CH3CN残留溶剂丙酮CH3COCH3残留溶剂重金属无机杂质检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法

11、白色结晶性粉末白色结晶性粉末比旋度CP方法溶液的颜色与澄清度CP方法澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pHCP方法4.06.04.06.0鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致有关物质HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金属CP方法20ppm20ppm可见异物CP方法应符合规定应符合规定不溶性微粒CP方法3000个/g（10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um)细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（2

12、5um)细菌内毒素CP方法（3.2.S.4.2项下k）0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um)细菌内毒素CP方法0.10EU/mg10um); 300个/g（25um)6000个/g（10um); 600个/g（25um)细菌内毒素CP方法（3.2.P.5.2项下i）0.10EU/mg0.10EU/mg无菌CP方法（3.2.P.5.2项下j）应符合规定应符合规定装量差异CP方法（3.2.P.5.2项下k） 5% 10%含量HPLC （3.2.P.5.2项下l）95.0%（无水物计），标示量的95%105%（平均装量计）HPL

13、C法， 93.0%（无水物计），标示量的90%110%（平均装量计）项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限2ng（头孢和稀泥，S/N3）项目验证结果线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准a原料药悬而未决b原料药悬而未决V原料药悬而

14、未决。批号100501100502100503规格0.1g0.1g0.1g原料药来源及批号本公司，100403本公司,100403本公司,100403生产日期201005082010051120100514生产地点中试车间中试车间中试车间批量2万瓶2万瓶2万瓶内包装管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞，影响因素试验时去掉胶塞管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温6010天性状、水分、有关物质、含量与质量标准中的方法相同高湿25，RH90% 5%10天光照4500lx500lx10天结论影响因素试验结果表明，高温高湿及强光照射对产品

15、质量有一定的影响，本品应密封、在凉暗干燥处保存。容器密封性试验加速试验402、RH755% 6个月性状、水分、有关物质、无菌、含量与质量标准中的方法相同长期试验252、RH6010% 36个月302、RH655%未做？结论1、加速试验考察期间，各时间点考察项目均符合规定，有关物质总体呈现增加趋势，含量呈下降趋势2、长期试验012月考察期间，总杂质最大为1.2%，未显示出明显的变化趋势，含量略有下降，其他考察项目均符合规定3、有效期暂定12个月，待长期试验结束后，确定最终有效期项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果与0.9%氯化钠配伍室温8h溶液颜色与澄清度、有关物质、含量略稳定与

16、5%葡萄糖配伍室温8h溶液颜色与澄清度、有关物质、含量略稳定拟定内包材管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞拟定贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存拟定有效期暂定12个月对说明书中有关内容的提示配好的输液应在8h内用完外推效期当局不批考察项目限度要求光照试验4500LX（天）高温试验60 （天）高湿试验60 （天）051005100510性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末水分1.0%-总杂质2.0%-含量90.0%-110%-考察项目限度要求时间（月）01236性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结

17、晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末总杂质2.0%-无菌符合规定符合规定-符合规定符合规定含量90.0%-110.0%-考察项目限度要求时间（月）01236性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末总杂质2.0%-无菌符合规定符合规定-符合规定符合规定含量90.0%-110.0%-考察项目限度要求时间（月）01236性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末总杂质2.0%-无菌符合规定符合规定-符合规定符合规定含量90.0%-110.0%-考察项目限度要求时间（月）036912182436性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末？总杂质2.0%