医学免疫学：12 T细胞介导的适应性免疫应答

1、第十二章第十二章 适应性免疫应答（免疫应答适应性免疫应答（免疫应答) ) 指抗原物质进入机体后诱导 机体免疫细胞活化、增殖、分化 和发挥效应的全过程。 类型 根据其效应机制可分为 T细胞介导的免疫应答 B细胞介导的免疫应答 基本过程基本过程 识别阶段识别阶段 活化、增殖、分化阶段活化、增殖、分化阶段 效应阶段效应阶段 第一节第一节 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 1. APC向向T细胞提呈抗原细胞提呈抗原 外源性抗原外源性抗原APC Ag肽肽-MHC复合物复合物CD4+T(Th) 内源性抗原内源性抗原靶靶C Ag肽肽-MHCI类复合物类复合物CD8+T(Tc) 2.APC2.APC与与T

2、T细胞的相互作用细胞的相互作用 T T细胞与细胞与APCAPC的的非特异结合（非特异结合（黏附黏附) ) T T细胞细胞- LFA-1, CD2- LFA-1, CD2 APC- ICAM-1, LFA-3APC- ICAM-1, LFA-3 (LFA-2(LFA-2、SRBC-R)SRBC-R) T T细胞与细胞与APCAPC的特异性结合：的特异性结合： TCR-CD3双识别双识别肽肽- -MHC分子复合物分子复合物 CD4分子分子MHC类；类；CD8分子分子MHC类类 CD8 MHC Class IMHC Class II 3 2 TcR TcR CD4 lT细胞与APC的特异性结合 AP

3、CAPC与与T T细胞特异性结合细胞特异性结合 LFA-1LFA-1分子构像改变，增强与分子构像改变，增强与ICAM-1ICAM-1的亲和力的亲和力 TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC分子结合的亲和力增强分子结合的亲和力增强 APCAPC与与T T细胞表面的协同刺激分子相互结合细胞表面的协同刺激分子相互结合 形成免疫突触形成免疫突触 免疫突触免疫突触(immunological synapse)(immunological synapse) 指指T T细胞与细胞与APCAPC相互作用过程中，通过表面黏附分子对的相互作用过程中，通过表面黏附分子对的 作用得以紧密接触，并在细胞接触面形成

4、一个特殊结构，作用得以紧密接触，并在细胞接触面形成一个特殊结构， 即以即以TCR-MHC-AgTCR-MHC-Ag肽为中心，周围环形分布许多黏附分子。肽为中心，周围环形分布许多黏附分子。 提高了细胞间的亲和力，有助于提高了细胞间的亲和力，有助于T T细胞对抗原的识别。细胞对抗原的识别。 第二节第二节 T细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化 活化 CD4+T细胞双信号 CD8+T细胞双信号+CD4+ +T辅助 增殖 IL-2/IL-2R克隆性增殖 分化 CD4+T细胞Th1和Th2 CD8+T细胞CTL 1. T1. T细胞的活化细胞的活化双信号双信号 TCR-抗原肽抗原肽-MHC CD4/

5、 CD8-MHCII / I CD3- 转导信号转导信号 CD28-B7 最重要最重要 其它：其它：LFA1/ICAM1LFA1/ICAM1、2 2、3 3， CD2/LFA3CD2/LFA3等等 IL-2（活化（活化T T）、）、 IL-1（APCAPC）等等 活化信号活化信号1 (抗原特异性信号抗原特异性信号) 活化信号活化信号2 (协同刺激协同刺激信号信号) 细胞因子细胞因子 （双识别）（双识别） T T细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导 1、TCR-Ag-MHCCD3、CD4/CD8胞质段相互作用胞质段相互作用 2、蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（PTK）活化）活化 活化活化ZAP-7

6、0 （1）磷脂酶）磷脂酶C - (PLC- )活化途径活化途径 三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）途径）途径 甘油二脂（甘油二脂（DAG）途径）途径 （2）丝裂原蛋白激活的蛋白激酶（）丝裂原蛋白激活的蛋白激酶（MAP）活化途径）活化途径 3、将活化信号传至细胞核，使将活化信号传至细胞核，使IL-2的的转录因子活化转录因子活化， 启动启动IL-2的转录。的转录。 磷酯酰肌醇二磷酸磷酯酰肌醇二磷酸 T细胞活化信号启动的靶基因细胞活化信号启动的靶基因 CK基因、基因、CKR基因、黏附分子基因、基因、黏附分子基因、MHC基因基因 （IL-2、IL-2R基因）基因） 膜分子表达：如IL-2R，IL-1R,

7、MHC-II分子、 CD40L、CTLA-4 分泌细胞因子：IL-2 增殖：在ck作用下迅速克隆化 分化：效应T细胞-CTL、Th、Tr 记忆细胞-Tm T T细胞活化后表现细胞活化后表现（信号转导的结果）（信号转导的结果） 2. 2. 抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性增殖细胞克隆性增殖 IL-2与与IL-2R结合结合-T细胞增殖最重要的细胞增殖最重要的CK 第一信号，表达第一信号，表达CKR（IL-2R等）等） 第二信号，分泌第二信号，分泌CK ( IL-2等）等） 静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞 T细胞增殖、分化细胞增殖、分化 初始初始CD4+T 初始初始CD8+T Th0 Th

8、1 效应效应Tc（CTL） 3. 分化：分化： Th1 IL-12、IFN- Th2 IL-4 细胞免疫 体液免疫 Tfh TGF- 、IL-2 Treg IL-1 、IL-6 Th17 IL-21 、IL-6 CD8+T细胞的激活、分化细胞的激活、分化 方式一方式一-Th非依赖性非依赖性 第第2信号：靶信号：靶C高表达高表达协同刺激分子协同刺激分子 第第1信号信号自分泌自分泌IL-2 Tc活化、活化、 增殖增殖 CTL 无需无需ThTh辅助辅助 CTLCTL活化活化 病毒感染病毒感染DC IL-2R IL-2 CD8+T细胞的激活、分化细胞的激活、分化 方式二方式二-Th依赖性依赖性 第第1

9、信号信号 第第2信号：靶信号：靶C低低/不表达不表达协同刺激分子协同刺激分子 活化活化Th分泌分泌IL-2 Tc活化、活化、 增殖增殖 需需APC、CD4+Th辅助辅助 第三节第三节 T细胞的细胞的效应和转归效应和转归 CD4+ Th1 CD4+ Th1 效应性T细胞 CD8+ CTL(Tc)CD8+ CTL(Tc) （一）作用于（一）作用于MM： 1.1.活化活化MM： 分泌分泌IFN- IFN- 活化活化MM杀伤杀伤( (胞内菌、肿瘤胞内菌、肿瘤c c (T)CD40L+(M)CD40(T)CD40L+(M)CD40 2.2.诱生并募集诱生并募集MM： 分泌分泌IL-3IL-3、GM-CS

10、F GM-CSF 促进骨髓产生促进骨髓产生 M MO O； 分泌分泌 TNF-TNF-、LTLT、MCP-1 MCP-1 募集募集MM，局部浸润，局部浸润 分泌分泌CK，促进炎症反应，促进炎症反应；（ M -最重要的炎症最重要的炎症C ） 3. 3. 促进促进M提呈抗原，产生提呈抗原，产生免疫放大效应免疫放大效应 (1)活化活化M表达表达B7、MHC-II 增加增加 Ag提呈提呈 (2) 活化活化M产生产生IL-12 促使促使Th0分化为分化为Th1 免免 疫疫 放放 大大 效效 应应 （二）其它：（二）其它： 1.1.对淋巴细胞作用：对淋巴细胞作用： （IL-2IL-2）辅助辅助CTLCTL

11、，促进，促进TH1/2TH1/2 (IFN-) (IFN-)促进促进 NKNK活化活化 2.2.对中性粒细胞作用：淋巴毒素、对中性粒细胞作用：淋巴毒素、TNF-TNF- Th2： 分泌分泌CK 辅助体液免疫辅助体液免疫(IL-4，5，10，13) -促促B活化、增殖、分化活化、增殖、分化 参与参与I型超敏反应、抗寄生虫型超敏反应、抗寄生虫(IL-4) 激活肥大激活肥大C、嗜碱粒、嗜酸粒、嗜碱粒、嗜酸粒 二、CTL (Tc)细胞的效应功能 非特异性结合（LFA-1/ICAM-1,CD2/LFA3） 特异性结合（TCR与抗原肽MHC I类分子） CTL胞浆颗粒向结合面聚集 穿孔素/颗粒酶途径 Fa

12、s/FasL途径 效靶细胞的结合 CTL极化 致死性攻击 杀伤机制：杀伤机制： 1. 1.穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素（穿孔素（perforinperforin） 颗粒酶颗粒酶（granzymegranzyme） 2. 死亡受体途径死亡受体途径 FasL-Fas TNF - TNF R 靶靶C凋亡凋亡 靶靶C裂解裂解 杀伤特点：杀伤特点： 直接、直接、特异性杀伤特异性杀伤 MHCMHC限制性限制性（不依赖第二信号）（不依赖第二信号） 连续性杀伤连续性杀伤 三、细胞免疫的生物学效应三、细胞免疫的生物学效应 抗胞内感染作用（某些细菌、病毒、真菌、寄生虫）抗胞内感染作用（某些细菌、病毒、真菌、寄生虫） 抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫 免疫病理作用（移植排斥反应、迟发型超敏反应）免疫病理作用（移植排斥反应、迟发型超敏反应） 四、活化T细胞的转归 （一）效应（一）效应T细胞的抑制或清除细胞的抑制或清除 （二）（二）记忆记忆T细胞的形成和作用细胞的形成和作用 a.膜型FasL杀伤活化的T细胞及自杀 b.可溶性FasL杀伤活化的T细胞及自杀 sFasL Ta Ta,Ba Fas FasL （一）效应（一）效应T细胞的抑制或清除细胞的抑制或清除 1.Treg的免疫抑制作用的免疫抑制作用 2.活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡-Fas途径途