类风湿性关节炎医学资料讲义

1、类风湿性关节炎医学资料 概论概论 类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是以 外周对称性多关节慢性炎症为主要表现 的一种全身性自身免疫病。 在我国患病率为0.320.36%。 可见于任何年龄和地区。 以3550岁青壮年居多。 女性发病率高，为男性的23倍。 概论概论 临床特征为多关节、对称性、外周关节 为主，关节肿胀、疼痛、活动受限。 病理特征为滑膜炎。渐形成滑膜血管翳 ，破坏关节软骨及软骨下骨，造成关节 破坏。 血清学特征为出现多种抗体，如类风湿 因子、抗核周因子、抗角蛋白抗体等。 病因病因 ? 感染：并未在RA的关节液中分离出病原 体，但血清中对某些病毒、细菌、支原

2、 体的抗体滴度升高。 ? 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达 (逆转录) ? 活化B淋巴细胞(EB病毒-抗变性胶原蛋白Ab) ? 活化T淋巴细胞和巨噬细胞（超抗原） ? 分子模拟（EB gp100与HLA-DR4 70-74AA） 发病机制发病机制 ? 抗原呈递：感染，病原体进入人体，巨噬细胞吞噬、 处理、与细胞膜HLA-DR4结合，抗原呈递，同时分泌 IL-1、6、8、TNF ? T细胞激活：抗原-HLA-DR4复合物与T细胞上的TCR结 合、细胞因子激活Th细胞（CD4+T细胞），激活的T细 胞又分泌IL-2、3、4和干扰素 ? B 细胞激活：B 细胞激活、分化为浆细胞，分泌Ig。其 中RF和

3、Ig形成免疫复合物在关节局部和关节外沉积造 成滑膜炎和关节外病变。 ? 细胞因子：细胞因子促进花生四烯酸代谢，激活胶原 酶和破骨细胞，关节破坏。 M T B CKs(IL-1,2,3,4,6,8,TNF,IFN-） P RF(IgG,IgM ) ICs PGs Lysosome O2- 免疫反应 炎症 毁损 骨 关节囊 关节软骨 正常滑膜 滑膜血管翳 蛋白多糖合成抑制 （IL-1 ） 骨重吸收（IL-1 ） 滑膜细胞分泌胶原酶、 PGs 、MMPs （IL-1 、 TNF 诱导） 中性粒细胞积聚 和激活（GM- CSF 、IL-8 、 TNF 、TGF） 病理病理 ? RA的基本病理改变是滑膜

4、炎。 ? 绒毛血管翳是造成关节破坏的的病理基 础。 ? 血管炎是关节外表现的病理基础。 ? 类风湿结节是血管炎的一种表现 临床表现临床表现 ? 全身症状 ? 关节表现 ? 晨僵 ? 疼痛与压痛 ? 关节肿 ? 关节畸形 ? 关节功能障碍 临床表现临床表现 ? 关节外表现 ? 类风湿结节 ? 类风湿血管炎 ? 肺（肺间质病变、结节样改变、胸膜炎） ? 心包炎 ? 胃肠道 ? 肾 ? 神经系统（脊髓受压、周围神经病变） ? 血液系统 ? 干燥综合征 Wrist MRI可以显示关节炎性反 应初期出现的滑膜增厚、 骨髓水肿和轻度关节面侵 蚀， 磁共振成像(MRI) 超声检查超声检查 ? 高频超声能清晰

5、显示关节腔、关节滑膜 、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及 形态等 ? 彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普 勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织 ? 内血流的分布，反映滑膜增生的情况， 并具有很高的敏感性。 ? 动态判断关节积液量的多少和距体表的 距离，用以指导关节穿刺及治疗 实验室和其他检查实验室和其他检查 ? 血沉 ? C反应蛋白 ? 类风湿因子 ? 免疫复合物和补体 ? 关节滑液 ? 关节X线检查 ? 类风湿结节活检 类风湿因子（RF） ? 6080% RF(+)6080% RF(+)， 早期可阴性 阳性正常人可发展成RA RA 持续性和较严重的RA PUMCH PUMCH：早期R

6、A 44.5% RF(+) RA 44.5% RF(+) 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 ? 晨僵 关节内及周围的僵硬感在获得最大改善前 至少持续1h。 ? 3个或更多关节区的关节炎 医生观察到至少三 个关节区同时有软组织肿胀或积液，不只是骨 性肥大。14个可能累及的关节区是右或左近端指 间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和跖趾关 节。 ? 手关节关节炎 腕、掌指或近端指间关节的关节 炎。 ? 对称性关节炎 身体两侧相同关节区的同时受累 。 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 ? 类风湿结节 骨突出部位、伸侧面或关节邻近 区域有皮下结节。 ? 血清类风湿因子 任何方法证明血清类风湿因 子量异常，而同样方

7、法在正常对照人群中阳性 率小于5。 ? 放射学改变 在手和腕后前位的关节相上有典 型的RA的放射学改变，这必须包括骨质侵蚀或 受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。 * 标准第14项必须至少持续6周，标准第25项 必须由医生观察到。 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 治疗治疗 ? 治疗目的 ? 减轻症状 ? 控制发展 ? 促进修复 ? 治疗措施 ? 一般治疗 ? 药物治疗 ? 手术治疗 治疗治疗 ? 一般治疗 ? 休息 ? 关节制动 ? 关节功能锻炼 ? 物理治疗 ? 药物治疗 ? 非甾体抗炎药（NSAIDs） ? 慢作用抗风湿药（SAARDs） ? 糖皮质激素 常用于治疗类风湿关节炎的NSAID

8、s 分类 英文 每日总剂量 （mg) 每次剂量 （mg) 半衰期 （h) 次/d 非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2 罗非昔布 rofecxib 17 25 25 1 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? 甲氨喋呤(methot

9、rexate, MTX) ? 作用机制：MTX是叶酸合成拮抗剂，抑制二氢叶酸还 原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢叶酸，干扰核苷酸 代谢而阻断了DNA合成；同时可抑制抗体反应和某些 炎症介质释放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。 ? 临床应用：MTX7.520mg，一周一次，口服，静注和 或静滴均可。为治疗RA的基础药，其起效快，用药6 8周，病情可缓解，并可长期使用(35年)。 ? 毒副作用 ：(1)纳差，口腔炎等，可加叶酸片缓解，并 不影响疗效。(2) 肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝 炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现。(3)血细胞减少 。(4)其他：增加感染机会，脱发等。 慢作用抗风湿药物

10、（慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? 柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP) (salicylazosulfapyridine, SASP) ? SASP为5-氨基水扬酸(5-ASA)和磺胺吡腚(SP)通过 氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用 ，又有磺胺类抗炎作用。 ? 作用机制可能为：抑制白细胞和淋巴细胞反应；抑 制肠道中的某些抗原性物质：抑制血管增生。 ? 临床应用：治疗类风湿关节炎剂量从1.0g/d开始渐加 量至2.0g/d，疗效不满意可加至3.0g/d 。 ? 毒副作用：皮疹；肝酶异常；尿常规异常；消化道 症状；血细胞和精子减少等。 慢作

11、用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? 金制剂(gold compound) ? 作用机制不十分清楚，抑制 T、B淋巴细胞、 巨噬细胞活化，减少免疫球蛋白而使 RF， ESR, CRP等下降；抑制关节腔内的基质金 属蛋白酶。 ? 临床应用金诺芬(auranofin,商品名：瑞得)是一 种口服金，3mg，每日两次。 ? 毒副作用：皮疹、肾毒性、消化道症状、血 小板减少等。 慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? D-盐酸青霉胺(D-Penicillamine, DPA) ? 作用机制：为青霉素代谢产物。抑制纤维血管组织增 生；抑制多形核白细胞髓过氧化酶；清除自由基；干 扰抗原递呈。 ?

12、 临床应用：口服剂量开始250mg/d，13月后无不良反 应，可增至500mg/d，最大可用750mg/d。 ? 毒副作用：(1)皮疹，粘膜溃疡；(2)味觉减退或金属异 味，纳差、恶心等；(3)蛋白尿等肾脏损害；(4)白细胞 ，血小板减少等骨髓毒性；(5)可导致自身抗体出现， 引起“药物性狼疮”或“免疫介导综合征”。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? 抗疟药(氯喹chloroquine,羟氯喹Hydrochloroquine) ? 作用机制：(1)抗炎作用：降低磷脂酶A等多种酶的活性 ；稳定溶酶体膜；抑制粒细胞的趋化和吞嗜；(2)抑制 免疫：降低抗原递呈反应；抑制IL-

13、1；(3)抗感染因子 ：除抗疟外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。 ? 临床应用：常用剂量羟氯喹400mg/d(6mg/kg/d)或氯喹 250mg/d(4mg/kg/d)。口服3月左右，才能达到稳定的血药 浓度并见效。 ? 毒副作用：(1)眼睛：视网膜病变致视力下降，失明： 角膜沉积出现虹视。每6月查一次眼睛。(2)其它：心肌 、骨胳肌损伤；骨肠道反应；耳毒性；皮肤色素沉着 等。 慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? 硫唑嘌呤(azathioprine , Azp) ? 作用机制：阻断次黄嘌呤转化为腺嘌呤和鸟 嘌呤核苷酸而阻断核酸合成，主要作用于 DNA合成期。抑制T、B淋巴细胞的绝对数减

14、 少；同时减少免疫复合物在肾脏的沉积。 ? 临床应用：剂量为50150mg/d。 ? 毒副作用：纳差、恶心呕吐；骨髓抑制；药 物肝炎；脱发，增加感染机会等 。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? 环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX) ? 作用机制： CTX为烷化剂。(1)抑制DNA合成，干扰细 胞增殖；(2)减少T、B淋巴细胞绝对数和B淋巴细胞功能 ；(3)抑制各种抗原引起的抗体的反应；对成熟的B淋巴 细胞抑制较强，降低升高的球免疫蛋白。 ? 临床应用：剂量为0.51g/m2体表面积，静滴，一月一 次，也可根据病情轻重调整间隔时间。口服CTX常用量 为50

15、100mg/d。 ? 毒副作用：(1)纳差、恶心呕吐；(2)骨髓抑制；(3)药物 性肝炎；(4)增加感染机会。如带状疱疹等；(5)抑制性 腺，致畸；(6)其他；脱发、出血性膀胱炎、远期致癌 等。 慢作用抗风湿药物（慢作用抗风湿药物（SAARDs） ? 雷公藤 ? 作用机制：抑制淋巴细胞、单核细胞及抗炎 作用。 ? 临床应用：有多种剂型可供选用，多甙为 20mg，tid。 ? 毒副作用：1、性腺毒性。2、肝损害。3、胃 肠道反应。4、皮肤色素沉着，指甲变软。 类风湿关节炎的生物治疗类风湿关节炎的生物治疗 ? Etanercept ?为重组的TNF受体P75与IgGFc段融合蛋白，在体内 和细胞表

16、面的TNF受体竞争性结合循环中可溶性 TNF，减少TNF的生物学作用。 ? 1997年期临床试验，治疗组20?R有效率为75% ，对照为14%，50?有效率为40%，对照为5%。与 甲氨蝶呤合用时较单独使用疗效更好。 ? 剂量1025mg/kg，每周两次，皮下注射。 ? 副作用：注射部位轻度刺激；血清可出现ANA。 类风湿关节炎的生物治疗类风湿关节炎的生物治疗 ? Infliximb ?是人鼠嵌合性抗TNF单克隆抗体， ?它作用于表达TNF的关节组织细胞，破坏该细胞，使 该细胞活性下降，所表达TNF活性下降。 ? 临床试验表明：20?R有效率为5060%，对照为20% ，50%有效率为2530

17、%，对照为5%。 ? 副反应：由于具有鼠蛋白成分，有17%使用者出现抗嵌 合体抗体，同时使用MTX可减少该抗体出现。有药物 性狼疮的报道。可出现输液反应、皮疹、腹泻。 ? 用法：静脉输注，每48周一次，每次310mg/kg。 类风湿关节炎的生物治疗类风湿关节炎的生物治疗 ? Anakinra ? 为重组的IL-1受体拮抗剂。 ? 阻断IL-1的生物学作用，缓解关节炎症，保护关节 软骨和阻止骨侵蚀进展。 ? Anakinra 150mg 皮下注射 qd对严重活动的RA有43%达 到20?R反应，Larsen评分和侵蚀关节数较安慰剂 组少。 ? 副反应仅为注射局部的反应，撤药率仅5%。 非传统治疗

18、非传统治疗 ? 非传统疗法： ? 光量子疗法 ? 血浆置换 ? 大剂量免疫球蛋白 ? 干细胞移植 类风湿关节炎的治疗方案类风湿关节炎的治疗方案 ? 联合治疗 ? 疾病所致关节破坏多在2年内出现 ? 所有药物均为病情缓解抗风湿药 ? 联合用药可作用于不同环节，增加疗效 ? 联合用药可减少各药用量，降低副反应 ? 常用联合：NSAIDs+Pred+（MTX+SASP， MTX+HCQ，MTX+T4，MTX+Au， AZA+MTX+SASP） 手术治疗手术治疗 ? 滑膜切除术 ? 人工关节置换术 ? 其他软组织手术 ? 关节融合术 糖皮质激素 ? 激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时 则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治 疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松 ? 关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节 功能。但一年内不宜超过3次 治疗策略 ? 治疗时机非常重要 ? 早期合理使用DMARDs治疗是减少致残的 关键 ? 推荐首选甲氨蝶呤（ MTX ）、柳氮磺吡啶、 羟氯喹 ? 视病情可单用也可采用两种或两种以上的 DMARDs联合治疗 DMARDs联合用药方案 ?MTX+ 柳氮磺吡啶 ?MTX+ 羟氯喹（或氯喹） ?MTX+ 青霉胺 ?MTX+ 金诺芬 ?MTX+ 硫唑嘌呤 ?MTX+ 植物药 ? MTX+LEF 临床缓