抗感染治疗ICU永恒的主题

,抗感染治疗ICU永恒的主题（ Anti-infection treatment - eternal theme in ICU）,兰州大学第二医院重症医学一科杨朝辉,1,主要内容,一例病例的思考感染？OR 定植？抗感染治疗策略小结,2,一、一例病例的思考,患者女性，56岁，身高1.59m，体重62kg,农民。因上腹痛31小时入院。主要表现为31小时前进食油腻食物后突感腹部胀痛，为上腹部持续性胀痛，疼痛向背部放射，无缓解体位;感恶心、乏力;无呕吐，无畏寒、发热；无头晕、胸闷、气促；无黄疸。既往体健，有胆囊结石病史8年，否认“肝炎”、“肺结核”、“血吸虫”病史；无食物药物过敏史。 查体：T 39.2 P 126次/分 R 32次/分 BP 131/94mmHg 双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率尚齐，无杂音。腹部膨隆，腹肌稍紧张，全腹压痛及反跳痛，以左上腹为主，肝区无叩击痛，墨菲氏征阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音减弱。辅助检查：痰细菌学培养：肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、白假丝酵母菌（少量）；腹水培养：屎肠球菌、粪肠球菌；血培养：鲍曼不动杆菌；尿培养：肺炎克雷伯杆菌；PCT：100ng/ml。,3,病例特点,中年女性患者急性腹痛起病，伴发热一次手术后发生肠瘘，合并感染性休克；二次手术行坏死组织清除，腹腔冲洗引流既往体健腹部查体：局部渗液多，有臭味实验室检查：血象高，PCT高，多重耐药菌存在,4,思考,是否存在感染？如何治疗？疗程？,5,抗生素时代感染仍是人类健康的重要威胁,6,7,8,新病原体不断出现 HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶. MDR结核菌,PatientsElderlyChronic illnessMalignancyImmunocompromisedMultiple traumaMalnutrition .,9,ICU内感染的特点,ICU内感染的特点,10,Death,Infections,Infection+SIRS =SepsisSevere Sepsis= Sepsis+Organ DysfunctionSeptic Shock= Severe Sepsis+ShockMODSMOF,二、感染OR 定植？,临床症状？借助某些生物学指标？ PCT,11,人体的正常菌群,12,部位 菌 群皮肤 表葡、金葡、绿脓、念珠菌口腔 表葡、链球菌、金葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌鼻咽腔 同上眼结膜 表葡、肺炎链球菌、嗜血杆菌、厌氧菌小肠 肠球菌、厌氧菌大肠 肠球菌、厌氧菌、大肠/克雷伯/产气/变形、念珠菌盆腔 表葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌、支原体、衣原体前尿道 表葡、肠球菌、大肠杆菌、支原体,13,地区和医院感染的流行病学调查,14,结果判读的建议,15,在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减 半衰期约20-24 小时 ，可以快速反映治疗效果,三、治疗策略,1）局部非药物治疗2）有效的抗感染药物使用 a）早期有效的经验性治疗 提高成活率，减低耐药率。 b）病因性治疗（目标性治疗） 经验性治疗尽早转为目标性治疗。 c）阶段性换药（策略性换药） 减少三代，鼓励四代和酶抑制剂。3）全身有力的营养支持治疗,16,1）局部非药物治疗,17,病灶的引流 气道管理吸痰、刺激咳痰胸部物理治疗：翻身、拍背、振动排痰、体位引流气囊上滞留物的清除口腔护理手术病灶切除切开或穿刺引流,2）有效的抗感染药物的使用,降阶梯治疗概念（ De-Escalation Therapy ） 近年来提出的一种对于严重细菌感染新的治疗策略。包括两个阶段： 1）第一阶段使用最广谱的抗生素目的在于防止病情迅速恶化，避免产生耐药性，防止器官功能障碍，挽救生命，并缩短其住院天数。 2）第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。,18,经验性用药原则,降阶梯治疗抗菌素选择：如怀疑G-性菌为主，选用头孢三代（舒谱深等)或四代（马斯平等)若怀疑产超广谱-内酰胺酶细菌感染，选用碳青霉烯类（泰能或美平)如怀疑G+性球菌感染，如金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，应选用万古霉素,19,20,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗合理选择药物,21,血脑屏障：多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加,胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等,体内特殊生理屏障,22,骨组织分布： 氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素 等少数药物可在骨组织中达到有效浓度 前列腺分布： 氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或 组织中可达有效浓度 浆膜腔和关节腔： 抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但 若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物,体内特殊生理屏障,23,肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾 功 不 全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联 合 不 全：无合宜建议。平衡两者病变的程度,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,24,肝功能减退时适用的抗菌药,-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类 莫西沙星（child A/B）,25,可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,26,引入PK/PD概念 合理用药,时间依赖性(time-dependent) 内酰胺类 PAE短或无 血及体液浓度低于MIC时，细菌可生长繁殖 体内药物浓度超过MIC时间40%给药间期，可达85临床疗效，超过6070给药间期，可达最大杀菌作用浓度依赖性(concentration-dependent) 氨基糖苷类、喹诺酮类 PAE长Cmax/MIC 8-10 AUC 24/MIC 2563(肺炎链球菌等下呼吸道感染) 严重g-b感染 100125减少耐药性产生 Cmax/MIC10,AUC/MIC100(g-b)30(g+c),27,TMIC模式图,28,TMIC大于给药间隔的40，则可达到大于85的临床疗效,TMIC,最低抑菌浓度（MIC）,药时曲线（AUC）,给药间隔（h）,TMIC(h),100%=?,29,杀菌 vs 抑菌(Cidal vs static) 严重/复杂感染选杀菌剂 cidal for serious and compicated infections单药 vs 联合(monotherapy vs combination)：静脉 vs 口服(IV vs oral)疗程(duration),选择抗菌药物时应考虑的其它因素 Other considerations in choosing Abx,30,抑制细菌细胞壁合成,抑制蛋白质合成,抑制核酸代谢,影响胞浆膜的通透性,31,细菌耐药发生机制,1.细菌耐药的遗传机制天然耐药指细菌对某种或某类抗菌药物固有耐药。间接耐药指细菌在体外敏感试验对抗菌药物敏感，但在体内治疗无效。获得性耐药（主要）指细菌由于获得某种耐药基因对原本敏感的抗菌药物发生耐药。获得性耐药原因：染色体DNA突变这种耐药在以往不常见，耐药菌常带有一定缺陷。但随着强大的抗生素选择压力近年来迅速增长。获得带有新耐药基因的外源DNA可以来源于染色体外如质粒，也可来源于染色体DNA。,32,2.细菌耐药的化学机制抗菌药物向无活性形式转化产生-内酰胺酶（代表酶 AmpC 染色体介导为主，可被-内酰胺类诱导+选择； ESBLs 质粒介导，不被诱导，但可选择)和钝化酶。对抗菌药物的作用靶位的修饰PBPs位点改变介导的耐药是细菌对-内酰胺抗生素耐药的另一重要机制。DNA螺旋酶是喹喏酮类的作用靶位点。细胞外膜通透性降低膜孔蛋白转运通透性降低常涉及多种结构完全不同的抗生素之间交叉耐药。主动外排耐药代谢旁路耐药细菌耐受,33,因此，基因突变和抗生素的选择是细菌耐药性发生的主要原因耐药基因自然突变率低，但抗生素可起选择试剂作用。抗生素的选择压力与使用量、过度使用一种、预防性使用过多、单方使用比例过高以及抗生素管理不力有关。通过染色体外遗传物质质粒介导的耐药性传播是临床间耐药性扩散的主要原因。,34,青霉素类、头孢菌素类等应一日多次给药(t1/2ke长者例外) 哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟等qd给药影响疗效氨基糖苷类、氟喹诺酮类，每日12次给药 重症感染仍可q8h给药(氨基糖苷类),35,抗感染治疗基本思路,明确诊断临床和病原学诊断 药动学，药效学 药物到达感染部位并维持治疗浓度； 对病原菌的抗菌作用； PK/PD模式；生理、病理状态安全性（不良反应）卫生经济学其他,36,考虑个体的生理、病理状态,肾功能损害：避免损害药物，减少剂量，加大给药间隔肝功能损害：避免损害药物，减少剂量老年：肾功能新生儿：肾功能，其他脏器发育，体重孕妇、乳妇：-内酰胺类、多数大环内酯类全程安全免疫缺损者：及时，足量，杀菌剂,37,38,ICU感染易患因素病情危重且不可逆因素较多有创性诊疗措施多人工气道静脉导管导尿管胃管引流管,有效的