慢性肝炎规范治疗_ppt课件

1 病毒性肝炎的规范化治疗 孟庆华 教授 北京佑安医院 病毒性肝炎类型 甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（HEV） RNA 直径2728nm，无包膜，球形，32个壳粒组成的20面体 HBV形态结构 大球形颗粒（ Dane颗粒） 小球形颗粒 管形颗粒 乙肝病毒感染的全球分布 NIH Consensus HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 中国HBsAg阳性率从9.8%降到7.2% 中国的乙肝病人数 9300 万HBsAg(+)携带者 20003000 万患者处于免疫清除期 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19. HCV 感染：全球性流行 11 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 11 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LAM2 200220052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 11 12 慢乙肝防治指南不断更新 12 2001200520072004200620082003 APASL7AASLD10 美国消化协会治疗规范11 APASL12 美国消化协会治疗规范9 美国消化协会治疗规范5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 2009 EASL13 AASLD 14 2010 中国指南8 中国指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS 45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的 需求，延长生存期3 1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 3.Lok AS 52:886-893 ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善 抗HBV治疗停药指征 指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者 APASL 20081 连续2次（间隔6个月以上）检 测，均为HBeAg血清转换，且 HBV DNA低于检测水平 尚不明确。但连续3次（间隔6 个月以上）HBV DNA均低于检 测水平者，可以考虑停药 EASL 20092 达到HBeAg血清转换后，延长 治疗6-12个月 长期治疗 AASLD 20093 达到HBeAg血清转换且HBV DNA检测不到后，巩固治疗6 个月以上 达到HBsAg清除 中国20104 发生HBeAg血清转换，经监测 2次（每次至少间隔6个月）仍 保持不变者可以停药 当监测3次（每次至少间隔6个 月）HBV DNA检测不到(PCR法 )或低于检测下限和ALT正常者 可以停药 1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283. 2.European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. 3. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36. 4.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321. 慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗， 65只能坚持13年的治疗1 相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足 关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2 1。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3. 2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告 43 核苷（酸）类药物的耐药率 43 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 2。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42. 3。Lok AS 352(26):2673-81. 5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743 -51. 第1年第2年第3年第4年第5年 LAM114%38%49%66% ADV HBeAg(+)1 01.6%3.1% HBeAg(-)4,5 03.0%11%18%29% ETV6001.7% * LdT15%25% TDF*2，3000 4444 Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A. Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A. 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 恩曲他滨 V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204V N236TM250V 阿德福韦酯 YMDD 核苷(酸)类似物交叉耐药谱 45 核苷（酸）类药物治疗的安全性 LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂 ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3% ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似， 但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为 7.5% 和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1% TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和 骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1) ：1-16 2。Lok AS Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, et al. Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008 ETVr 病毒 rtM204V/I + rtL180M ETV rtT184或rtS202或 rtM250 rtM204V/I + rtL180M ETV rtT184或rtS202或 rtM250 中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯 HBV DNA转阴率高 邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4. 120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV; B 组30例ADV联合LAM治 疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/ 天，治疗144周 ETV 1.0mg(n=24) ADV 10mg(n=44) LAM+ADV 10mg(n=36) 预先 治疗 病毒学、生化学 随机 1:1:1 研究终点 2 年 6个月病毒学、生化学12个月病毒学、生化学 6 月12 月 HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480 主要临床终点：6个月到研究结束期间HBV DNA下降 次要临床终点：HBV DNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药， 副作用 目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯 （ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效 方法： 韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究 LAM+ADV vs ETV 1.0mg (n=104) LAM耐药患者联合ADV治疗HBV DNA转阴率最高 治疗6个月时，LAM+ADV 治疗组HBV-DNA转阴*率显 著高于换用恩替卡韦组和换 用阿德福韦酯组。 Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25(8): p. 1374-80. 结果： * 转阴：PCR检测 HBV DNA99.9% 保肝降酶药 天晴甘美，最新一代甘草酸 60 第一代 甘草酸粗混 合物 成分不能确定 体含量体含量 天晴甘美双重抑制磷脂酶A2 异甘草酸镁 镁离子 甘草酸 61 天晴甘美分布优势 62