急性白血病诊疗进展课件_1

急性白血病诊疗进展 福建省人民医院血液内科 廖 斌 l 白血病（Leukemia)是一种 造血干细胞的克隆性疾病，其克 隆中的白血病细胞在骨髓或其他 造血组织中呈肿瘤性增殖，进入 外周血液，并浸润全身各种组织 与脏器，而正常造血受抑制，产 生相应的临床表现。 l一、白血病的分型： l 白血病的分型有重要的预后意义。随 着生物化学、免疫学、细胞遗传学和分子 生物学的发展，可从细胞形态学（M）、 免疫学（I）、细胞遗传学（C）、和分子 生物学（MB）对白血病分型，即MICMB 分型，使白血病的诊断分型更为准确。 l l(一) MICMB分型的临床意义： l1、提高白血病诊断与分型的准确率： l 白血病是一组高度异质性血液肿瘤性 疾病，具有复杂的生物学特征，单独采用 形态学对白血病进行诊断与分型尚不能全 面反映肿瘤细胞的特点。一般认为形态学 对白血病诊断与分型的准确率在60%左右 ，细胞形态学结合细胞化学染色可使白血 病诊断与分型准确率达到89%，如加上细 胞免疫学标志则可提高到90%以上，甚至 达99%。细胞遗传学与分子生物学的异常 可进一步反映其生物学本质。 l 例如：急性髓细胞白血病微分化型（ AML-M0）： l 该型的主要特征是无Auer小体，形态大 多类似L2，少数类似L1，个别病例细胞质中 还有空泡。这种低分化细胞形态学的不均一 性，使单纯形态学诊断分型时系列归属困难 ，加之细胞化学染色95%为阴性，细胞遗传 学无Ph、t(15:17)、t(8:21)或16号染色体异常 等，故亚型不易确定。 l AML-M0诊断标准为：原始细胞 MPO/SBB阴性或阳性率3%，髓系特异 性抗体阳性（MPO、CD13、CD33），无 B/T淋巴系抗原表达。在临床发现小部分 病例显示CD13、CD33为阴性表达，但这 些病例均显示MPO mRNA阳性。因MPO mRNA是粒（单）细胞质中所特有的糖蛋 白颗粒，由于基因水平的改变，通常可出 现在细胞增生克隆的早期。因此，利用基 因分型，可以弥补仅用常规手段难以分型 的白血病。 l2、预后判断与治疗策略选择。 l3、微小残留病变（MRD）的检测： l MRD(Minimal Residual Disease)是指白血 病患者诱导化疗完全缓解后（或骨髓移植治 疗后），体内残留微量白血病细胞的状态。 l MRD检测方法：使用异常或“白血病相 关”表型的流式细胞免疫表型技术。使用引 起融合基因转录产物或转录产物异常表达的 染色体畸变PCR技术。使用免疫球蛋白和T 细胞受体基因重排的PCR技术。 l MDR检测意义：早期预测复发及高度预 后价值。评价自体骨髓移植的净化效果。 作为白血病完全缓解或治愈的新标准。 l (二) WHO造血组织和淋巴组织肿 瘤分类方案(2001) l1、急性髓系白血病(AML)的WHO分型： l 针对FAB诊断标准的不足，WHO的分 型主要修改有：将诊断AML的原始细胞 下限降低为20%；将伴有重现性细胞遗传 学异常、有多系发育异常以及前有放、化疗 病史或有先期MDS的AML独立单列；强 调有重现性细胞遗传学异常者，虽原始细胞 50岁岁 (Weick) 强化期 HD 33% 21% SD 21% 9% ECOG组组 强化期 170 - - 4年EFS HD 27% (Cassileth) SD 16% CALGB组组 强化期 596 - - 4年EFS HD 39% (Mayer) ID 25% SD 21% 注：CALGB: SD 100mg/m2 d1-5 ID 400mg/m2 d1-5 HD 3g/m2 d1、3、5、7 研究者 HDAC 例数 CR率 远远期疗疗效(P4小时5天 ，G-CSF 5g/kg/d化疗前半小时开始使用， 直至中性粒细胞0.5109/L。 l 该方案在MDS、MDS转化的AML治疗中CR 率高，在难治性AML治疗的总有效率可高达 59%，自体造血干细胞移植患者复发后治疗 CR率可达50%。 l 因此，氟达拉宾可作为诱导或巩固治疗 的一部份，但可能会损伤后期的外周血干细 胞动员与采集。 l我国建立的AML诱导缓解方案： lHA方案：高三尖杉酯碱（H）3-6mg/d，连 用7天，Ara-C 100mg/m2/d，连用7天，CR率 为60-75%，3年、5年DFS与DA方案也无差 异。 lHAD方案：鉴于HA、DA方案均能取得良好 的疗效，将两方案合并成HAD方案，CR率 达86.8%，疗效可进一步提高，而且1疗程达 CR率达84.4%。 2、缓解后治疗： l 缓解后治疗的目的是进一步杀灭残存的 白血病细胞减少耐药性的产生，延长缓解期 与生存期。目前对于什么是最佳的缓解后治 疗仍在很大争议。 l 4个较大的系列前瞻性研究显示：CR1期 AML采用异基因造血干细胞移植(HSCT),自 体HSCT和HD-Ara-C化疗的DFS分别为 53%,51%和49%，但对高危患者HSCT效果 最佳，因此建议按患者危险情况分组实施缓 解后治疗。 l按患者危险情况分组实施缓解后治疗： l（1）对有-5del(5q)、-7/del(7q)、8、 l 11q23异常或复杂染色体异常者，首 l 选HSCT。 l（2）对t(8;21)，inv(16)、del(16)、t(16;16) l 者首选HD-Ara-C为主的联合化疗， l 复发后再行HSCT。 l（3）对正常核型和其他核型者，HSCT和 l 大剂量化疗均可。 lHD-Ara-C: l AML CR后采用HD-Ara-C方案巩固 强化，每剂AraC 1-3g/m2，静滴3小时 ，连用6个剂量。可单用或与安丫啶，米 托蒽醌，柔红霉素，去甲柔红霉素等联 合使用。AML用HD-Ara-C巩固强化至少 4个疗程，长期维持治疗已无必要。 l 对于经济状况较差，或年龄60岁或 有合并症不能用上述治疗者，也可采用 一般剂量的不同药物组合成化疗方案， 每1-2个月轮换巩固维持2年，但仅约10% -15%的患者能够长期生存。 l造血干细胞移植（HSCT）： 异基因HSCT的主要进展为： l 造血干细胞的来源除骨髓外，外周 血与脐带血已稳定上升；配型不合一半 相合的移植正迅速增多； l 移植时机已不限于CR或CML的慢性期 病例； l 移植的预处理方案已有不断改进， 不但使移植的疗效提高，而且使受者的 年龄上限亦由45岁提高到65岁。 l3、急性早幼粒细胞白血病（APL ，M3） l 的治疗： l 常用药物： l 全反式维甲酸（ATRA）：已成为APL 的首选治疗，经欧、美、日大组病例研究结 果：单用ATRA诱导治疗APL的CR率为72% ，优于单化疗；ATRA继以化疗CR率为88% ；ATRA联合化疗CR率为95%；且早期死亡 率降至10%以下，2年复发率降至4%。APL 的缓解后治疗亦主张ATRA+化疗。 l 三氧化二砷（As2O3）：具有诱导细胞 凋亡及部分细胞分化作用，对复发、难治 性APL有效，对部分MDS-RAEB-T、AML 和CML急变有效，并发现ATRA与As2O3对 APL有协同作用， As2O3与联合化疗也有协 同作用（下调Bcl-2，增加化疗效果）。 l 目前动态： l ATRA+化疗将治愈率从40%，提高 至70%。蒽环类药物对疗效提高起了重要 作用，Ara-C作用轻微。 l As2O3用于挽救治疗可能优于ATRA 。 l As2O3+ATRA用于一线治疗的临床研 究正在进行，可能不需再行化疗。 l 抗CD33单抗（GO，Mylotarg） +ATRA用于一线和挽救治疗的研究正在进 行。 l 正在进行研究的用于诱导和维持/ 巩固治疗新药包括脂质体ATRA、Am80 、GO、HuM195和四硫化四砷。 l SCT在APL中的作用因样本量小等 原因尚不能评估。 l 常发生于高危APL致命的出血问题 仍然严峻。 4、改善AML预后的策略： l（1）强化治疗：DCTER方案用于治疗儿童 AML（DEX，Ara-C 6-TG，VP16，DNR）。 l l（2）经结构改造的常用药：脂质体DNR、 门冬酰胺酶、拓朴异构酶I抑制剂，鞘注用 deposomal Ara-C. l （3）正在研究的药物： 拓朴异构酶I抑制剂：拓朴特肯、q硝基喜树 碱OSI211，DE-310； 核甘类似物；Clofarabine（2氯阿糖氟脱氧 腺甘）troxacitabine、Gemeitabine（吉西他滨 ）； 多药耐药（MDR）逆转剂：CsA、PSC833 l（4）针对相对特异的白血病发病机制和抗原 针对靶细胞表面抗原：单克隆抗体，如GO； 针对信号传导途径FLT-3，法尼酰基、甲基化 、新生血管形成。 l三、急性淋巴细胞性白血病(ALL)的治 l 疗： l（一）预后因素： l1、年龄： l2、白细胞计数： l3、免疫表型： l4、细胞遗传学/分子遗传异常： l5、取得疗效的时间： l l综上所述成人ALL的危险因素可以综合 如下： l标危组：年龄60岁，初诊白细胞数 30109/L（B细胞系）或100109/L （T 细胞系），免疫类型为早期和成熟T细胞型， 前前B型，不良染色体核型，包括t(9;22) ；t(4;11)；8号三体，4周-6周内未取得CR。 l 6、微小残留病(MRD): lMRD在成人ALL中的临床应用主要有： l CR的重新界定：除形态学缓解外的分子缓 解状态； l 新预后因素的重新界定：除传统危险因素 外均基于MRD的危险因素； l MRD为基础的治疗分层：对高复发危险患者 的个体化强化治疗，对低复发危险患者更早停止 治疗； l 新治疗因素的分子学监测：化疗，抗体治 疗，分子治疗，HSCT和其他。 CR后MRD水平 高水平(104)预示高复发危险 低水平(104 应行SCT l （二）治疗进展： l 近年来，对ALL生物学和预后因素的认识进展 ，应用多种药物组合的化疗方案，使成人ALL的治 疗疗效有了明显的提高，成人ALL初治的CR率高达 80%-90%，另一方面，尽管CR率相当高，但长期DFS 仍令人失望，仅为30%-40%，因此，目前成人ALL治 疗的难点在于如何延长DFS。一些临床研究证实， 通过采用根据疾病危险分组调整治疗的策略，高危 ALL的总体生存率已有提高。 l 一些新的治疗药物的发现和应用，如伊马替尼 （格列卫，Novaritis）加入治疗方案治疗Ph+ALL 等。也使治疗疗效进一步提高。此外，多种检测 MRD技术的进展也有助于更精确的判断病例对治疗 的反应和进行治疗方案的选择。 Results of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) studies. 1、诱导缓解： 基本方案仍为VDLP，用Adr、Mito、 Amsa等取代DNR的CR率相同。 l VDLP： l VCR 2mg 静脉滴注 第1、8、15、22日 l DNR 45mg/m2 静脉滴注 第13日 l Pred 60mg/d 口服 第128日 l Lasp 5000U/m2 静脉滴注 第1928日 l CR率可达75%92%。 l其他化疗方案： lVDP(长春新碱+柔红霉素+泼尼松) lVDCP(长春新碱+柔红霉素+环磷酰 l 胺+泼尼松） lVDCLP(长春新碱+柔红霉素+环磷酰 l 胺+门冬酰胺酶+泼尼松) CAVD(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱 +地塞米松) l大剂量Ara-C方案： l HD-Ara-C用于诱导治疗，其目的不 仅仅是提高缓解率，更重要的是提高缓 解质量，提供有效预防CNS白血病复发 。治疗后肿瘤负荷越低，无病生存状况 会越好。 l Ara-C 1-3g/ m2，通常应用12 次，可 在标准诱导化疗之后或诱导治疗一线使 用，初步报告提示可以提高CR率。 l2、 缓解后治疗： 一般认为对成人急淋完全缓 解后应予早期巩固强化治疗，然后 再继续维持治疗2-3年。在缓解前或 至少缓解开始时需作中枢神经系统 白血病(CNS-L)的预防性治疗。 l巩固强化治疗: l 巩固治疗主要包括改良的诱导缓解 治疗方案，循环的巩固治疗方案和HSCT 。 l 由于各个临床研究中，巩固化疗的疗 程数，化疗时间，方案中各药物的组合 各不相同，所以很难评价治疗方案中各 组成成份的作用，迄今为止仍不明确何 为最佳的巩固强化治疗方案。 l 目前的治疗策略倾向于根据亚型和疾 病危险分组调整的巩固强化治疗方案。 lHD-Ara-C和HD-MTX： l Ara-C 1-3g/m2, q12h, 持续静滴，3-6天 为一疗程，也可与MTX，CTX，VP16， 蒽环类药物，安丫啶等组成不同的化疗 方案。 l MTX 1-8g/m2, 最高剂量已用至33g/m2, 国内常用的剂量为2-3g/m2,一般单独使用 。 l 在强化治疗中，HD-Ara-C,HD-MTX 与常规化疗方案穿插或交替进行。 巩固强化治疗 强烈巩固化疗在一大型随机试验中强烈巩固化 疗vs传统治疗，LFS 36M v 28M 大剂量化疗主要是HD-Ara-C、 HD-MTX的治 疗方案的重复应用可提高LFS (5y 47%) 提高脑脊液浓度、减少复发，尤其对B-ALL 能受益 l造血干细胞移植（HSCT）： l HSCT对治愈成人ALL至关重要， lALL病例在第一次CR后用HLA相配的 l异基因HSCT治疗的生存率为50%（20%- l80%）。如何最有效地应用异基因HSCT l治疗成人ALL仍存在很大争议。 l 目前认为主要适应证为： 复发难治性ALL ； CR2的ALL ； CR1的高危ALL ； 干细胞移植 及进展 分组组适应应症SCT的类类型 第一CR期 高危型ALL 所有患者1异基因同胞 2异基因配型相符 无关供者 3同基因 4老年患者非清髓 SCT 标标危型ALL无需SCT 第二个或以上CR ALL 所有患者同上1,2,3 标标危ALL在MRD的评评估基础础上进进行 干细胞移植 及进展 对于高危ALL或常规化疗失败的 病人allo-BMT仍是主要治疗手段 原发耐药患者CR率： 10%20% 第二次复发患者DFS：10%25% 第二次缓解病人DFS：30%56% l维持治疗： l 绝大多数成人ALL治疗中均给 予维持治疗，治疗的主要目的是清 除微量残留白血病。 l 常用维持治疗方案：每日口服6 -MP，每周一次给予MTX注射，每 月一次给予VCR+Pred，持续2-3年。 l 虽然在绝大多数成人ALL治疗中均给予维持 治疗，治疗的主要目的是消除MRD。但是对于 维持治疗很少有随机对照的临床试验，因此在维 持治疗的价值，何为最佳药物作用组合，剂量及 治疗时间上仍无定论。 l 常用维持治疗方案延长维持治疗时间超过3 年，并无任何优势。省略维持治疗与DFS率降低 有关。 l 很多研究采用在强烈诱导，巩固治疗之后采 用6-MP，MTX维持治疗方法，认为此方法似乎 有益，平均DFS为32%，加用VCR，Pred不能进 一步提高疗效，间断加用强烈的维持治疗也未能 看出疗效明显改善。 l 各亚型ALL维持治疗的价值也是值得 注意的一个问题。 l 普通型ALL白血病细胞增生率较低， 诱导和巩固强化治疗清除白血病的作用相 对较弱，因此，加强维持治疗可能会比常 规维持治疗的效果要好。 l T细胞ALL、成熟B细胞ALL增生速度 快，疾病的长期疗效主要取决于：诱导与 巩固强化治疗时期杀伤白血病细胞是否彻 底。故T细胞ALL维持治疗的益处已受到 质疑，成熟B细胞ALL病例不予维持治疗 。 l4、中枢神经系统白血病(CNS-L)的 l 防治： l ALL诊断时很少有中枢神经系统 的侵犯（10%），但如果不予CNS的预 防治疗，50%-70%的病例在1 年时发生 CNS的病变。CNS的预防包括鞘内化疗 （MTX，Ara-C，Dex），大剂量全身化 疗（HD-MTX，HD-Ara-C，L-asp）和颅 脊柱放疗（XRT）。 l ALL的CNS-L的预防在低危组给 予4次鞘注治疗，在高危组给予8次 鞘注治疗，成熟B细胞ALL或Burkitt 淋巴瘤/白血病需给予16次鞘注治疗 。伴有颅神经根受累的病例颅底 XRT治疗有效。 l AML与ALL相比，AML的CNS白血 病发生率仅2%，初诊时血中白血病细胞 高，伴有髓外病变，M4/M5，t(8;2)或inv （16）、CD7+和CD56+者，应在CR后做 脑脊液检查，并鞘内预防性用药。国内 多数单位在AML CR后仍将CNS白血病预 防列为常规，鞘内注药至少1次，但较 ALL预防次数明显减少。 l 5、成熟B-ALL的治疗： l 以上所述的ALL治疗主要针对T-ALL和前 体B-ALL。 l 成熟B-ALL具有独特的生物学特征：细胞 增生速度快；髓外浸润显著，易发生CNS白血 病；发病时肿瘤负荷大，治疗后易发生肿瘤溶 解综合征。 l 既往采取与T-ALL，前体B-ALL相同的治疗 策略，缓解率不低，但CR期及生存期均非常 短。换用短疗程方案，包含大剂量MTX，大剂 量Ara-C，积极进行CNS白血病的预防和治疗 ，疗效已经得到明显的改观。 l 另外，由于成熟B-ALL细胞增生速度快 ，强化疗结束后不需要维持治疗。如CR期超 过1年，则复发概率很小，可考虑治愈。 l 现在两个成功的治疗方法是： M.D.Anderson癌症中心hyper-CVAD方案： l德国B-NHL86方案： l 其他治疗方法： l 利妥昔(Rituximab,CD20单抗)与hyper-CVAD 方案联合应用以提高成熟B-ALL的预后；自 体或异体HSCT在治疗成熟B-ALL中的作用尚 不清楚。 l l l6、Ph+ALL的治疗： l Ph+ALL占成人ALL总的发病率的20%- 25%，其中40%的病例年龄大于50岁，常 表达CD10、CD34和B细胞标记。 l Ph+/bcr-abl是成人ALL最不良预后因 素之一，虽然60%的病例能获得CR，但缓 解期通常短（5-10月），大多数病例会 复发，其5年的DFS低于10-20%，即使应 用强力的方案如hyper-CVAD治疗，其总 的生存率并无提高。 l 因此目前对所有获得CR的Ph+ALL病 例均建议进行HSCT。 l 同胞相合供者的异基因HSCT可使治 愈率提到40%-50%。 l 对于不适合传统异基因HSCT或无同 胞相合供者的年轻患者，可考虑相合无 关供者的干细胞移植，但移植相关死亡 率较高。 l 高龄患者可进行自体HSCT，极少数 患者可选择非清髓性HSCT。 l 伊马替尼（imatinib）是一种强力的 选择性BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。 l 在一些研究中发现，伊马替尼对复 发和耐药的Ph+ALL有明显的抗白血病活 性，能使其获得血液或骨髓反应。但其 持续时间较短，很快发生继发耐药，必 须与其他药物联合应用以克服耐药。 l 另外一些临床研究结果表明，伊马 替尼在移植前与化疗联合应用可以提高 Ph+ALL的缓解率，降低MRD，延长缓解 期，为异基因HSCT创造时机。并可用于 自体HSCT前体内净化。或者作为移植后 维持治疗进一步清除MRD，提高移植的 远期疗效。或者作为移植后复发的一种 治疗选择。 l 目前，伊马替尼联合化疗治疗初发 Ph+ALL正处于临床试验中： l M.D.anderson肿瘤中心研究在初发 Ph+ALL病例中联合应用伊马替尼和hyper -CVAD的疗效。 l 初步的