toll样受体在哮喘中的作用研究进展(1)

TollToll 样受体在哮喘中的作用研究进展样受体在哮喘中的作用研究进展(1)(1) 【关键词】 哮喘 Toll 样受体信号转导 Toll 蛋白是由昆虫向脊椎动物的长期物种进化过程中 保留下来的型跨膜蛋白。目前在哺乳动物发现的 13 种 Toll 蛋白类似物组成 Toll 样受体 （Tolllikereceptors, TLRs）家族。研究证实,TLRs 是 天然免疫和获得性免疫之间的桥梁1 。支气管哮喘（哮 喘）是一种多基因参与的具有遗传易感性的慢性气道炎症 性疾病,多属过敏反应性质。大量研究结果表明,TLRs 在哮 喘的发生发展中可能起着较为重要的作用2 。现就 Toll 样受体的一般情况及其在哮喘中的功能和地位做一综述。 1 TLRs 家族 TLRs 的特点、分布 TLRs 由胞内区、跨膜区及胞外区 组成。胞内区是 Toll 同源结构域,因与白细胞介素1 受体 胞内区的序列有同源性,又称 Toll/IL1R 区域3 。胞外 区是富含亮氨酸的重复序列。TLRs 主要表达在具有免疫功 能的细胞中,多达 20 余种,且其在细胞上的分布状态不是绝 对的4 。 TLRs 成员及其配体 已知的 13 种 TLRs 中,11 种表达 于人类细胞5 。TLRs 作为一种模式识别受体 （patternrecognitionreceptors, PRRs）能够识别广泛 表达于病原体的高度保守的分子结构病原相关分子模式。 已知多数 TLRs 存在相应的天然配体,如 TLR2 识别革兰氏阳 性菌的肽聚糖等,TLR3 识别病毒的双股 RNA（ssRNA）,TLR4 主要识别革兰氏阴性菌脂多糖, TLR9 识别细菌的 CpGDNA 序 列等。此外,不同 TLRs 之间还存在形成异源二聚体的组合 识别形式,从而有助于扩大 TLRs 家族对 PAMPs 的识别范围 6 。 TLRs 的信号转导 TLRs 信号转导有多样性和特异性的 特点。转导的基本过程如下,配体TLRs接头蛋白激酶 其他连接分子转录因子7 。在配体作用下,相应 TLRs 发生同源或异源二聚化,选择性激活不同的信号传导途径, 诱导特异基因的表达,使 TLRs 介导的免疫应答更具有针对 性8 。 MyD88、MAL、TRIF（TIRdomaincontainingadapterinduc inginterferonIFN） 、TRAM 和 SARM 是已知较为重要的 含 TIR 域的接头蛋白3 。TLRs 信号转导通路可以分为 MyD88 依赖性通路和 MyD88 非依赖性通路。前者是大多数 TLRs 利用的通路。TLR2 和 TLR4 尚需 MAL 协助募集下游分 子。TLRs 结合配体后,通过 TIR 域招募 MyD88,MyD88 再通过 氨基端死亡区域的嗜同种反应募集下游 IRAK 家族成员,进 而激活转录因子 NFB 和/或 AP1,引发促炎细胞因子基 因的转录和表达,释放细胞因子,产生不同的生物学效应。 后者是 TLR3 惟一能利用的信号通路,直接借助 TRIF 起作用。 TLR4 也可以利用这条通路,通过 TRAM 同 TRIF 相连。虽然 TRIF 能够引起 NFB 的晚期低水平活化,但其主要生理学 活性有赖于转录因子 IRF（IFNregulatedfactor） 38 。 2 TLRs 在哮喘中的功能和地位 TLRs 广泛分布在参与哮喘发病的免疫细胞上,依赖胚系 基因编码的保守序列参与宿主防御、调节免疫和诱导耐受, 与哮喘的发生发展密切相关。 宿主防御 TLRs 通过 LRR 区执行识别 PMAPs 的功能,可 介导过敏原诱发的哮喘8 。呼吸道感染是促使哮喘发病 的重要因素,其中病毒感染最为常见。成人中以鼻病毒感染 为主,而婴幼儿中则以 RSV 感染居多。流行病学调查数据提 示,婴幼儿时期所观测到的 RSV 感染引发的有害反应与儿童 期哮喘相关9 。最近的研究结果表明人类 TLR4 的基因多 态性与罹患严重 RSV 感染的易感性及 RSV 感染对肺功能造 成的长期影响有关10 。利用 TLR3 缺陷鼠的实验结果显 示,RSV 感染可以建立一个最终导致 IL13 上调和黏液分泌 过多的肺部免疫环境11 。然而,现有的实验结果并非完 全一致。Redecke 等12指出 TLR2 激活能够加剧实验性 哮喘,而 Velasco 等13的结论是 TLR2 能够缓解哮喘小 鼠的过敏性气道炎症。 免疫调节 哮喘的发生发展伴随着明显的免疫失调,其 中 Th2 功能相对亢进是哮喘发病的重要原因。TLRs 的配体 通过可以 TLRs 信号通路激活天然免疫,而 TLRs 通路同时也 是诱导 T 细胞分化的关键元素。TLRs 介导的免疫激活作用 使机体产生多种细胞因子,可以促进 Th0 细胞向 Th1 细胞分 化,不易诱发哮喘14 。在 MyD88 缺陷的小鼠,TLRs 介导信 号通路的缺失会导致 Th2 型免疫反应。有证据表明,首次抗 原接触前依赖于 TLR4 的信号通路可以通过非抗原特异性的 途径对随后机体易的致敏性起到保护作用,这样的作用可能 是通过诱导 Th1 型免疫反应实现的15 。这些都提示, TLRs 的表达量或其活性变化均可影响过敏性疾病的发生发 展。 然而,哮喘发病不能以单纯的 Th1/Th2 失衡解释,调节 性 T 细胞在哮喘等过敏性疾病的发生中起着关键作用。事 实上,调节性 T 细胞分泌的抗炎介质（TGF、IL10）, 能够下调免疫反应,故可以作为机体内生的“灭火器”,同 时抑制 Th1 和 Th2 型免疫,遏阻过敏反应的发生16 。 TLR2 和 TLR4 可表达于 CD4+CD25+调节性 T 细胞并对其直接 发挥激活作用。随着对 TLRs 通过调节性 T 细胞发挥免疫调 节作用了解的深入,也有人更倾向通过 TGF/IL10 防 治哮喘。 诱导耐受 TLRs 可以通过抑制性调节机制和负调控信 号传导通路达到诱导耐受的目的。长期暴露于痕量的微生 物成分如 LPS,导致对随后由 LPS 激发的免疫应答严重低下, 可产生 LPS 耐受。细胞因子信号传导抑制因子 1 缺陷的小 鼠对 LPS 诱发的内毒素性休克高度敏感,表现出不完全的 LPS 耐受6 。流行病学数据显示,接触 LPS 和其他细菌产 物可以对哮喘的形成及其严重程度产生影响。在生命早期 接触过敏原的儿童,针对被褥中内毒素产生的获得性免疫力 明显下调,使哮喘和其他过敏性疾病的发生率降低17 。 3 结语 支气管哮喘是全球关注的健康问题。常规方法治疗仍 有部分患者不易或不能缓解。对 TLRs 信号通路及其家族中 各个成员间功能联系的深入研究为进一步阐明哮喘的发病 机制、探索更为安全有效的治疗手段提供了新的思路。目 前 TLRs 刺激的程度及其激活后诱导产生的细胞因子的类型 都是研究的热点15 。已有数种 TLR9 的激动剂在小鼠及 猴的实验中提示对哮喘有治疗作用,有些已经投入临床试验,并 表现出良好的治疗效果18 。对其他 TLRs 的研究也显示 出令人鼓舞的结果。TLR7 的人工合成配体 S28463 能够缓解 过敏性气道炎症19