太原：乳腺癌化疗的演变历程esmo进展ppt课件

乳腺癌化疗的演变历程及ESMO进展 北京大学肿瘤医院 乳腺内科 宋国红 目录 乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ESMO 进展 目录 乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ASCO进展 2015年美国乳腺癌发病率和死亡率 Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2015, 65(1):5-29. 发病率死亡率 2010年中国乳腺癌发病率和死亡率 男性 26(1):48-58. 目录：乳腺癌化疗的演变历程 乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ASCO进展 辅助化疗对乳腺癌治疗的贡献 Peto, et al. Lancet 2009; Berry, et al. NEJM 2005 70 60 5-0 40 3-0 20 10 0 70 60 5-0 40 3-0 20 10 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 UK Adj CTX Adj HT Screening USA 数据来源：WHO英美人群死亡率评估 * 7个5-年组的平均年死亡率 l 1990年后英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降 l 预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值 乳腺癌死亡率 (个数./100,000 妇妇女) 年 2000 19951990198519801975 0 10 20 30 40 50 60 不行筛查筛查和辅辅助治疗疗 仅仅行筛查筛查 仅仅行辅辅助治疗疗 行筛查筛查和辅辅助治疗疗 Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C). 辅助化疗对乳腺癌治疗的贡献 2013 St Gallen共识乳腺癌分子分型治疗 分子亚型治疗类型治疗备注 Luminal A样内分泌治疗是最重要的干预，并经 常单独应用 对于高危患者推荐辅助化疗 部分患者需增加细胞毒治疗，大部分专家认为增加细胞毒的相 对指征包括： 21基因评估高 RS （例如25），如适用； 70基因评估高复发状态，如适用； 病理分级3级 4个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋 巴结受累即可） 年轻（ 95% Cl Polychemotherapy vs No Polychemotherapy: Recurrences EBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717. 辅助化疗显著降低了早期乳腺癌的复发风险 13 早期乳腺癌的辅助化疗方案：不断演变 A-C A-T-C EC/AC DD AC-T AC-TH CMF FE(A)C/ CE(A)F E-CMF AC-TEC-TT-ECFAC-TTACAT-CMFA-T-CMFTCAT TCH 蒽环 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s 2018/1/8 星期一 乳腺癌辅助化疗30年：成就卓著 (EBCTCG, 1983-2013) 不化疗 化疗 联合化疗 蒽环为核心化疗 蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案 联合化疗 降 低 死 亡 风 险 % 确定无论 年龄、淋 巴结状 态、HR均 从化疗中 获益 联合化疗 显著降低 十年16% 死亡风险 确立蒽环为核 心的化疗方案 是乳腺癌治疗 的标准方案， 显著降 低死亡 风险 1、蒽环为基 础的方案联合 紫杉降低14% 患者死亡风险 2、纯蒽环的 扩展方案与蒽 环联合紫杉无 差异。 16% 25% 11% 38% 20% 14% 第一届 NEJM1988 第二届 Lancet1992 第三届 Lancet1998 第四届 Lancet2005 第五届 Lancet2011 n单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70% n以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗 全体患者蒽环类 CMF 无化疗 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 2012;379:432-444. 时间(年) 5253名女性患者 RR(95%CI)=0.84(0.76-0.93) Log rank P=0.0004 10年获益 4.7%(SE 1.3) No CTX 30.7% 26.0% CMF 16.4% 13.7% 时间(年) 任何死亡(%) 0510 0 10 20 30 40 50 9527名女性患者 RR(95%CI)=0.84(0.76-0.92) Log rank P=0.0002 10年获益 3.9%(SE 1.1) 任何死亡(%) 死亡率(%)及log rank分析 CMF 27.1% 23.2% 蒽环类 15.7% 12.8% 0510 0 10 20 30 40 50 33084名女性患者 RR(95%CI)=0.904(0.84-0.97) Log rank P=0.008 10年获益 1.2%(SE 0.5) 时间(年 ) 任何死亡(%) 蒽环类(对照) 紫杉+蒽环类 12.4% 11.2% 0 0 10 20 30 40 50 1 2 3 4 5 BCIRG005：蒽环+紫杉的序贯 vs. 联合 手术切除、淋巴结阳 性的HER2阴性乳腺 癌患者 （N=3298） R TAC辅助化疗 多柔比星50 mg/m2 环磷酰胺500 mg/m2 每3周6个周期 多西他赛75 mg/m2 （n=1649） ACT辅助化疗 多柔比星60 mg/m2 环磷酰胺600 mg/m2 多西他赛100 mg/m2 每3周4个周期 （n=1649） 每3周4个周期 分层：中心； 腋窝淋巴结数目 （13 vs. 4）；激素受体状态 （ER和/或PR阳性vs.阴性）。 主要终点：DFS； 次要终点：OS、安全性 J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84. 17 BCIRG005：序贯与联合相比，DFS和OS获益相似 无病生存期(月) 无病生存率 J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84. 总生存率 总生存期(月) 18 BCIRG005：序贯与联合相比， 中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低 7.7 17.4 2.0 2.9 1.3 2.5 P2nd-line)56.446.7 0.024 4级级 中性粒细细胞减少 3级级 感觉觉神经经病变变 白蛋白结合 型紫杉醇 9%10% 紫杉醇22%2% 新型抗微管化疗药物-白蛋白结合型紫杉醇 EMBRACE 研究：晚期乳腺癌的三线治疗：艾日布林 Vs. 医生选择 艾日布林：可显著延长既往重度经治的转移性乳腺癌患者的 OS Cortes J, et al. Lancet. 2011; 377(9769): 914-23. 新型抗微管化疗药物- 艾日布林 OS 106 月 131 月 PFS 22 月 37 月 新型抗微管化疗药物-长春氟宁 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 01020304050 PFS 时间 ( 月) VEL+GEM (n=505) 中位PFS=8.0个月 PTX+GEM (n=501) 中位PFS=8.4个月 HR=1.05 (95%CI:0.91 -1.20) P=0.54 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 01020304050 OS 时间 ( 月) VEL+GEM (n=505) 中位OS=18.9个月 PTX+GEM (n=501) 中位OS=19.1个月 HR=1.01 (95%CI:0.87-1.20) P=0.86 lIII期临床研究：长春氟宁联合健择与紫杉醇联合健择一线治疗既往使用过蒽环类的晚期乳腺癌患者 Llombart A, et al, 2014 ASCO Abstract 1011. OSPFS 伊沙匹隆单药和联合化疗的临床试验结果 内脏转移占大多数，说明伊沙匹隆对内脏转移具有一定活性 Pivot XB, et al. Eur J Cancer. 2009, 45(17):2940-6. 伊沙匹隆单药伊沙匹隆+Cap 患者既往用药 及研究期别 紫杉类、蒽环 类、 卡培他滨 II期 蒽环类 II期 紫杉类、蒽环类 期 入组人数n=126n=65n=375 存在内脏转移(%)778584 ORR(%)11.541.542 中位DoR(月)5.78.26.4 中位PFS(月)3.14.85.3 中位OS(月)8.622.012.9 MBC的其他治疗方案：伊沙匹隆 目录：乳腺癌化疗的演变历程 乳腺癌治疗概况 早期乳腺癌辅助化疗的演变历程 晚期乳腺癌化疗的演变历程 ESMO进展 2015 ESMO乳腺癌最新进展 highlights 雌激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性 乳腺癌单纯内分泌治疗的前瞻性研究： TAILORx低危登记研究结果 LBA5 Joseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5. 最佳摘要 研究背景 辅助化疗对乳腺癌死亡率的影响 乳腺癌是全球女性最常见的癌症，是癌症死亡的主要原因1 辅助化疗是其死亡率下降的一个原因2,3 辅助化疗对死亡风险的下降比例几乎不受年龄、淋巴结状态、 肿瘤分级、ER表达或内分泌治疗的影响4,5 美国NIH专家组在2001年的共识中认为“多数局部乳腺癌患者必 须推荐辅助化疗，不论淋巴结、经期或受体状态”6 2000年，在美国大约60%的ER+、淋巴结阴性的乳腺癌接受辅助 化疗7ER+、淋巴结阴性乳腺癌占所有乳腺癌的50% 1.Torre et al. CA Cancer J Clin 2015;65:87-108. 2.Narod et al. J Cancer Policy 2015;5:8-17. 3. Berry et al. N Engl J Med 2005;353:1784-1792. 4. EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717. 5. EBCTCG Lancet 379 (9814):432-444. 6. Abrams JS. Breast Cancer 2001;8:298-304. 7. Harlan et al. J Clin Oncol 2006:872-877. 研究背景 基因表达检测方法研发原理 精准医疗：新技术临床应用于准确危险分层患者，给予那些最能从治疗中获益的患者1 ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌中21基因RNA表达检测 (Oncotype DX 复发评分RS) 前瞻性-回顾性研究从临床研究队列中保存石蜡切片 RS提供了他莫昔芬治疗患者独立预后信息(N=668)2 高RS(30)预测了辅助CMF化疗的获益(N=651)3 低RS25) A组：单纯内分泌治疗随机分配 分层因素： 肿瘤大小、月经状态 计划化疗、计划放疗 D组：化疗+内分泌治疗 B组：单纯内分泌治疗C组：化疗+内分泌治疗 主要入组标准 淋巴结阴性 ER+HER2- T1c-T2(高危T1b) 18-75岁 不计划PBI 统计学设计 RS11-25：非劣效性 90% vs. 87% iDFS 835个DFS事件 RS99%99%N.S. PgR表达98%92%P=16周) CBR24=临床获益率(CR+PR+SD=24周) 数据截止日期为2015年7月1日Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802. PREDICT AR阴性- (N=62) 081660725224324064 时间 (周) 中位治疗时间8周(1-81) PREDICT AR+ (N=56) 081660725224324064 时间 (周) 0-1 既往治疗 2+ 既往治疗 活跃期 确认 CR或PR 中位治疗时间15周(1-75) PREDICT AR- PREDICT AR+ 共计计l, N (%) CBR16, % (95% CI) N 62 (53%) 11% (5,21) 7 56 (47%) 39% (27,53) 22 CBR24, % (95% CI) N 6% (2,16) 4 36% (24,49) 20 CR或PR, % N 3% 2 9% 5 PREDICT AR状态与PFS Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802. ITT (n=118)既往治疗0-1次 (n=63) 01633496180 0 20 40 60 80 100 时间( 周) 8244164 PREDICT AR+(n=56) 中位PFS 16周(95%CI: 10.4-26.1) PREDICT AR-(n=42) 中位PFS 8周(95%CI: 7.1-12.6) 时间 (周) 0 20 40 60 80 016334961808244164 100 PREDICT AR+(n=27) 中位PFS 32.3周(95%CI: 14.7-60.3) PREDICT AR-(n=36) 中位PFS 8.3周(95%CI: 7.1-15.7) 研究结论 在本项II期研究中恩杂鲁胺治疗有临床活性 一种全新的基因表达特征含量测定方法或可找到能从恩杂 鲁胺获益更多的TNBC患者人群 PREDICT AR阳性患者的中位生存期较阴性患者延长10个 月(18 vs. 8个月) PREDICT AR阳性患者在其他所有评估的疗效指标方面均 优于阴性患者 本II期研究结果支持对恩杂鲁胺治疗TNBC患者进行下一步 的研究 Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802. 转移性乳腺癌循环肿瘤细胞的HER2 表型与原发肿瘤特征之间的相关性 1805 Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805. Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805. 采用CellSearch系统评估CTC CellSearch系统 是FDA推荐的CTC检查方法 通过抗EpCam抗体(表皮细胞粘附分子抗体)进行免疫磁性富集 细胞被标签为抗细胞角蛋白(CK-PE)，DAPI和抗CD45抗体 对于HER2表型给予抗HER2抗体标签 采用CellTracks分析仪进行成像 CTC阳性定义：7.5ml外周血中至少1个CTC HER2阳性定义：至少1个CTC为IHC HER2染色强度强(+) Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805. 结果：HER2阳性CTC发生率以及 与患者/原发肿瘤特征相关性 DETECT研究项目中接受CTC筛查的1123例HER2阴性MBC患 者中，711例 (63.3%) 有CTC