多基因遗传病的研究进展

多基因遗传病的研究进展 摘要：多基因疾病指某种疾病的发生受两对以上等位基因的控制,它们的基本遗传规律也 遵循孟德尔的遗传定律,但多基因遗传病除了决定于遗传因素之外,还受着环境等多种复杂因 素的影响,故也称多因子病。这种病有家庭聚集现象，同时又性别差异和种族差异，常见的 多基因遗传病种，如先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、 少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、消化性溃疡、冠心病等。.人类腺病毒载体可用于 遗传病的基因治疗。重组腺病毒载体把目的基因转运到不同组织中，用为治疗 1 抗胰蛋 白酶缺陷症、家族性高胆固醇血症、囊性纤维变性、杜氏肌肉营养不良、血友病、鸟氨酸 氨甲酰基转移酶缺乏症和苯丙酮酸尿症等。 关键词：多基因遗传病 基因损伤 人类腺病毒 糖尿病视网膜病变 支气管哮喘 基因多态性 正文：多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传 效应较多地受环境因素的影响。与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决 定，而是遗传因素与环境因素共同起作用。与环境因素相比，遗传因素所起的作用大小叫 遗传度，用百分数表示。如精神病中最常见的也是危害人类精神健康最大的疾病精神 分裂症，是多基因遗传病，其遗传度为 80，也就是说精神分裂症的形成中，遗传因素起 了很大作用，而环境因素所起的作用则相对较小。多基因遗传病一般有家族性倾向，如精 神分裂症患者的近亲中发病率比普通人群高出数倍，与患者血缘关系越近，患病率越高。 多基因遗传病的特点 这类病有家族聚集现象，但患者同胞中的发病率远低于 1/21/4 ，且患者的双亲和子代 的发病率与同胞相同。因此，不符合常染色体显、隐性遗传。 遗传度在 60以上的多基因病中，病人的第一级亲属（指有 1/2 的基因相同的亲属， 如双亲与子女以及兄弟姐妹之间，即为一级亲属）的发病率接近于群体发病率的平方 根。例如唇裂，人群发病率为 1.7/1000，其遗传度 76，患者一级亲属发病率 4，近 于 0.0017 的平方根。 随着亲属级别的降低，患者亲属发病风险率明显下降。又如唇裂在一级亲属中发病率 为 4，二级亲属（叔、伯、舅、姨）中约 0.7，三级亲属（堂兄弟姐妹、姑、姨表 兄弟姐妹等）仅为 0.3。 亲属发病率与家族中已有的患者人数和患者病变的程度有关，家族病例数越多，病变 越严重，亲属发病率就越高。 近亲结婚所生子女的发病率比非近亲结婚所生子女的发病率高 50100。 易受环境因素影响 ，性别差异和种族差异 有些多基因病有性别的差异和种族的差异。如先天性幽门狭窄，男子为女子的 5 倍； 先天性髋脱臼，日本人发病率是美国人的 10 倍。如唇裂的黑人中发病率为 0.04，白 人为 1，而黄种人为 1.7，且男性发病率高于女性。又如无脑儿在英国发病率为 2%，在北欧为 0.05%，且妇性高于男性。 再发危险率（recurrent risk）与患儿数目有关。患儿愈多，发病率愈高。如一对夫妇已 生育一例唇裂患时，再生唇裂的机会是 4%（一级亲属发病率） ； 常见的多基因遗传病种，如先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊 柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气 道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水 等。 人类腺病毒是一群分布广泛的呼吸道病毒，A:6090nM，无包膜，20 面体立体对称 型。大约 47 血清群，其中 Ad2、Ad4、Ad5 和 Ad7 在疫苗和基因转移载体研究方面，应用 最普遍。腺病毒粒子衣由 252 个壳粒组成，几何排列成 240 个非顶角六邻体和 12 个五邻体。 基因组为双股 DNA，呈线性，长度大约 36kb。腺病毒的转录区分早期 （early,E1、E2、E3、E4）转录区和晚期（ late）转录区。复制周期大约为 3236 小时。 糖尿病是由多种病因引起、由遗传基因决定的、常见的内分泌代谢障碍性疾病。糖尿 病在世界各地都有，分布极广，目前全世界糖尿病患者已逾 1.3 亿，已成为继心脑血管疾 病和肿瘤之后第三位严重危害人民健康的慢性非传染性疾病。占免疫病的比率，在发达国 家高达 2-5%，中国糖尿病发病率约 5，居世界第二，并且每年还以 1的速度增长。 糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，遗传因素举世公认，糖尿病是 遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异， 前者较后者高出 5 倍。在糖尿病型的病因中遗传因素的重要性为 50%，而在糖尿病型 中其重要性达 90%以上，因此引起糖尿病 型的遗传因素明显高于糖尿病型。基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：型糖尿病人类第六对染色体短 臂上的 HLA-D 基因损伤；型糖尿病胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因 和线粒体基因损伤。哮喘是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。目前已发现 80 多个哮喘相关基因，这些基因的多态性在不同人群中有不同的分布,因而对不同人群产生的 影响亦不相同。哮喘是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。而基因的表达具有种 族差异性和地域差异性，因此，获得中国各地人群特有的相关遗传资料，对揭示中国人群 哮喘病的致病因素、深入认识哮喘候选基因的遗传变异与中国人群哮喘易感性的关系等有 重大意义,将有助于从基因水平筛选高危人群,提供早期诊断方法,及早干预和治疗。 哮喘是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。目前已发现 80 多个哮喘相关基 因，这些基因的多态性在不同人群中有不同的分布,因而对不同人群产生的影响亦不相同 10。本文重点介绍哮喘相关基因如血管紧张素转移酶(ACE)、2 肾上腺素能受体(2- AR)、IgE 高亲和力受体 链，白细胞介素 4 ( IL -4)、白细胞介素 13 ( IL -13)、肿瘤坏死 因子 (TNF- )、人类白细胞抗原（ HLA）等基因多态性对中国各地人群的影响11。哮 喘是由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传病。而基因的表达具有种族差异性和地域差 异性，因此，获得中国各地人群特有的相关遗传资料，对揭示中国人群哮喘病的致病因素、 深入认识哮喘候选基因的遗传变异与中国人群哮喘易感性的关系等有重大意义,将有助于从 基因水平筛选高危人群,提供早期诊断方法,及早干预和治疗。 多基因遗传病遗传率:在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双 重影响，其中遗传基础所起作用大小的程度称为遗传率。遗传率一般用百分率() 表示。 如果一种遗传病完全是由遗传基础决定，其遗传率就是 100，这种情况比较少见。在遗 传率高的多基因遗传病中，遗传率可高达 7080，这表明其遗传基础在决定易患性变 异和发病上起着重要作用，而环境因素的影响较小；在遗传率低的疾病中，遗传率可仅为 3040或更低，这表明环境因素在决定易患性变异和发病上更为重要，而遗传因素的 作用不显著。 我个人觉得，各种基因产物在多基因遗传病发病机制中可能发挥不同程度的作用。研 究这些基因多态性的价值在于为以后的基因诊断和治疗提供一定的线索和帮助。目前通过 不同角度、不同方法研究，已获得较多信息、资料和经验，加深了对多基因遗传病病因的 认识，但仍有许多悬而未决或存在争议且必须深入细致探索研究的问题，尤其是不同基因 在多基因遗传病发生发展中究竟起多大作用，以及这些基因多态性是否存在地域及人种差 异。我国对多基因遗传病病变较深入的观察研究起步较晚，探明病变的本质和控制其发生 发展的客观基础，在医学分子生物学领域内进行深入探索，应为今后努力的一个重要方向， 有待于医学科学工作者在新的世纪中不断开拓前进。 参考文献： 1 王望九，主编， 医学遗传学 ，中国中医药出版社， 2007.（12）：87 2 张奎星；朱鼎良；黄薇；多基因遗传病基因研究的策略和方法 ，生理科学进展： 2001 .32： 03 3 徐亮；张世明， 颅内动脉瘤易感或可能相关致病基因的研究进展 ，中国临床神经科 学：2009 .17：（02） ，24 4 万成松；张文炳， 腺病毒载体介导的遗传病基因治疗研究和应用进展 ，国外医学遗 传学分册：1999.(22) :03 5 初开秋，周淑华， 糖化血清蛋白在糖尿病患者中检测的临床意义 ，陕西医学杂志： 2005.(34):955 6 朱钦；钭柳芬， 中药治疗型糖尿病磺脲类药继发失效 33 例 ，湖北中医杂志： 2000.22(6) 7 路青；施彩虹；VEGF 家族及其受体与糖尿病视网膜病变发病的关系 ，国际眼科杂 志：2007.7(5):1400-140