相关性疾病

IgG4相关性疾病 2014-2-27 定义 n 又称为 lgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征 n 是一种与 lgG4相关，累及多器官或或组织的慢性、进行性、 自身免疫性疾病 n 特征： 一个或多个器官弥漫性肿大； 血清高 lgG4血症； 组织中淋巴细胞和 lgG4+浆细胞浸润、伴随纤维化、 硬化改变。 IgG4 n IgG是血清中 免疫球蛋白 主成分，约占血清中免疫球蛋白 总含量的 75%。其中 40 50%分布于血清中，其余分布 在组织中。 n IgG： IgG1 60 70% IgG2 15 20% IgG3 5 10% IgG4 1 7% 认识历史 n 1995 年由 Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为 该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 n 2001年首次介绍 AIP与 IgG4 +浆细胞的关系，提出唾 液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本显 示：大量 IgG4 阳性淋巴细胞浸润。 n 2003 年 Kamisawa 等首次引入 IgG4 相关性疾病的 概念， 又称为 IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征 。 n 2010 年在 Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的 诞生。 Takahashi H， Yamamoto M， Suzuki C， et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity J . Autoimmun Rev， 2010， 9:591-594. 临床表现 n 中老年易患，男性多见 n 发热、 CRP升高 n 较隐匿 n 临床谱广泛，包括多种疾病 n 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大 n 多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、 淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状 腺、心包和皮肤等 n 泪腺、唾液腺、胰腺最常见 n 多个器官受累常常不是同时出现 相关疾病谱 已知疾病 影响器官 组织 已知疾病 影响器官 组织 Mikulicz综 合征 唾液腺和泪腺 AIP 型 胰腺 kuttners肿 瘤 下 颌 下腺 硬化性胆管炎 胆管 嗜酸性血管中心性 纤 维 化 眼眶、甲状腺、腹膜 后、 纵 膈 及其他 组织 非 结 石硬化性胆囊炎 胆囊 炎性假瘤 眼眶、肺、 肾 及其他 肝内胆管硬化、肝炎 、肝硬化等 肝 脏 纵 膈 纤维 化 纵 膈 硬化性乳腺炎 乳房 腹膜后 纤维 化 腹膜后 前列腺炎 前列腺 主 动 脉周 围 炎 主 动 脉 硬化性 脑 膜炎 垂体炎 中枢神 经 系 统 炎症性腹主 动 脉瘤 腹主 动 脉 淋巴 结肿 大 淋巴 结 特 发 性低 补 体 肾间质 小管 肾 炎 肾间质 炎性假瘤、 间质 肺炎 肺 脏 MD（米库利次病） n 1888年，米库利次报道了 1例对称性泪腺、腮腺和颌 下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿 胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次 病。 n 长期以来， MD被认为是干燥综合征的 1种； n 发现 MD仅在累及器官方面与 ss相近，而在临床症状、 并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理 学 (纤维化和硬化的 IgG4 +细胞百分比 ) 及治疗方面 与 SS 有很大差异 MD与 SS比较 n (1)中老年，男性、女性均可发病，而 ss则较多见于女性； n (2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼 干症及关节痛症状相对较轻； n (3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎 (AIP)、过敏性鼻炎 等自身免疫性疾病； n (4)RF、 ANA、抗 SS-A/RO、抗 SS-B/La抗体发生率较低； n (5)血清 IgG4水平显著升高，组织中有大量 IgG4+细胞浸 润；总 IgG、 IgG 1、 IgG2、 IgE均较 ss显著增高，而 lgG3 、 lgA、 lgM则显著降低； n (6)组织具有典型纤维化和硬化； n (7)对糖皮质激素治疗反应敏感。 目前的研究多认为， MD 是 IgG4 相关性疾病 AlP（自身免疫性胰腺炎） n 慢性炎症性疾病； n 胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄； n 多见于老年男性； n 轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食； n 部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远 端越管导致狭窄所致）； AlP（自身免疫性胰腺炎） n IgG4相关性胰腺病变组织学特征： n (1)胰腺弥漫性间质纤维化呈 辐射状 ； n (2)累及门静脉导致闭塞性静脉炎； n (3)胰腺腺泡萎缩； n (4)胰腺组织炎症细胞浸润； n (5) IgG4相关性 AIP对激素治疗反应良好。 腹膜后组织（ RPF） n 1905 年由法国学者 Albarran 提出； n 多见于老年男性， 早期无明显表现， n 表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏 器受压发生梗阻症状。 n 压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛 ，严重时可引起急性肾功能衰竭。 n 压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗阻； n 压迫下腔静脉，导致下肢水肿等； RPF n 病理组织学： IgG4+淋巴细胞广泛浸润； n 多中心淋巴滤泡形成； n 组织硬化和纤维化。 n 血清学检查有 IgG4 淋巴细胞显著增高。 n CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。 n B 超显示肾积水。 n 腹膜后纤维化患者多合并有 AIP 或 MD n 并且多对激素治疗反应良好。 垂体 n IgG4相关性垂体炎； n 典型特征：垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量 IgG4 阳性淋巴细胞浸润； n 多见于老年人， 男性、女性均有发病； n 垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累； n 临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲 惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症； 垂体 n 合并其他自身免疫性疾病， 如 AIP、 MD 、 DM等； n 急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重； n 垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱； n 血清学：血浆 IgG4 +淋巴细胞显著增高； n CT/MRI 示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大； n 淋巴结活检： 大量 IgG4 +淋巴细胞组织浸润； n 激素治疗后肿胀显著减小， 血浆 IgG4 水平降低； 垂体 n 垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（ LYH） n 但 LYH多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期 n 垂体活检 IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。 Haraguchi A， Era A， Yasui J， et al. Putative IgG4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of IgG4 J . Endocr J， 2010， 57:719- 725. 诊断高度 怀 疑 1） 对 称性 泪腺或者腮腺或 颌 下腺 肿 大； 2）自身免疫性胰腺炎； 3）炎性假瘤； 4）腹膜后 纤维 化； 5） 组织 病理提示淋巴 浆细 胞增生或 怀 疑 Castlemans disease； 怀 疑 IgG4-RD 1） 单侧 泪腺或腮腺或 颌 下腺 肿 大 ； 2）眼部 肿 瘤 样 病 变 ； 3）自身免疫性肝炎； 4）硬化性胆管炎； 5）前列腺炎； 6） 间质 性肺炎； 7） 间质 性 肾 炎； 8）甲状腺炎或甲减； 9） 垂体炎； 10）炎性 动 脉瘤； 11）硬 脑 膜炎； 12） 纵 膈 纤维 化； 诊断 化 验 血清 IgG4升高（ 135mg/dl） 活 检 IgG4+浆细 胞 / IgG4+浆细 胞 40% 提示 IgG4-RD 1.不明原因的高丙种球蛋白血症 2.低 补 体或存在免疫复合物 3.IgE升高或嗜酸 细 胞增多 4.PET发现 瘤 样 病 变 或淋巴 肿 大 诊断标准 1.一个或多个器官出现弥漫性 /局限性肿胀或肿块的临床 表现 2.血清 IgG4升高 浓度 135mg/dl 3.组织病理学检查 （ 1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化 （ 2） IgG4+浆细胞浸润： IgG4+/IgG+ 40%， 且 IgG4+浆细胞 10个 /HPF n 1+2+3 确定诊断 n 1+3 很可能诊断 n 1+2 可能诊断 IgG4疾病病理表现共识 2012年国际病理学界 诊断 IgG4-RD主要依赖其组织病理学特征，其次标准是 其组织内的 IgG4+细胞计数及 IgG4+/ IgG+细胞比例。 IgG4组织病理学特征 大量淋巴浆细胞浸润； 纤维化，特征性的形态为席纹状； 闭塞性静脉炎。 注 IgG4+细胞计数的阳性界点： IgG4+/ IgG+大于 40% 是 IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件。 鉴别诊断 n 1.血清 IgG4升高的疾病： CSS n 2.器官肿大疾病 结节病、韦格纳肉芽肿 、淋巴瘤、 Castlemans病等 n 3.病理相