血脂与动脉粥样硬化基础和临床研究进展赵水平

血脂与动脉粥样硬化基础和 临床研究进展 中南大学 湘雅二医院 赵水平 胆固醇升高是冠心病 致病性危险因素 动物试验 流行病学调查 高胆固醇血症相关基因研究 大规模临床试验结果 AS发生必备因素： LDL和单核 /巨噬细胞（ Nature 2008） 动脉粥样硬化发生机制： 2008 动脉粥样硬化发病机制 动脉粥样硬化 (Atherosclerosis,AS) ？ 氧化氧化 感染感染 炎症炎症 脂蛋白脂蛋白 动物实验 一、脂蛋白滞留 -反应学说的理论依据 (一 ) Wyler von BM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:359 364. Nievelstein PFEM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1991;11:1795 -1805. 滞留前期 滞留期 滞留后反应早期 一、脂蛋白滞留一、脂蛋白滞留 -反应学说的理论依据（二）反应学说的理论依据（二） 早期动脉粥样硬化病变进展（人右冠状动脉尸体解剖） From: Nakashima Y. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:986 989. 迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病而言 ，降低血浆 LDL-C是最为成功及关键的治疗， 抗炎治疗、抗氧化治疗、改善内皮功能等治疗 均未能在不应用调脂药物降脂的情况下取得明 显疗效。 该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的 原则提供了有力的证据，更是为强化降脂治疗 、 “ 越低越好 ” 的理念提供了直接可靠的依据 。 一、脂蛋白滞留 -反应学说的临床意义（三） 内皮下脂蛋白滞留 -反 应 的 过 程 三、影响脂蛋白滞留的因素（一） 1、脂蛋白特性及内皮通透性 脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、 电荷、胆固醇含量 内皮通透性 ：内皮细胞更新和凋亡 2. 含 apoB脂蛋白水平及其持续作用时间 血浆 LDL的浓度越高脂质滞留速度越快 脂蛋白浓度升高的持续时间： Bogalusa心脏 研究 三、影响脂蛋白滞留的因素（二） 3. 内皮下基质分子 种类 ：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和 各 种骨骼相关基质分子 分布 ：动脉粥样硬化病变易感区域 (弥漫性内膜增厚 区域 ) 作用机制 ： 三、影响脂蛋白滞留的因素（三） 4.辅助分子 脂蛋白酯酶 分泌型鞘磷脂酶 分泌型磷脂酶 A2 三、影响脂蛋白滞留的因素（四） 特异 病因 -有效治疗 病 因 过 程 治 疗 结核结核 结核杆菌感染结核杆菌感染 T细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞 炎症因子炎症因子 C反应蛋白反应蛋白 内皮细胞改变内皮细胞改变 抗生素抗生素 动脉粥样硬化 ? 单核细胞 MCP-1 巨噬细胞 OXLDL 泡沫细胞 调脂药物 细胞因子 金属蛋白酶 病因 结 核 结 核杆菌感染 动 脉粥 样 硬化 血脂异常 过 程 T细 胞 巨噬 细 胞 炎症因子 C反 应 蛋白 内皮 细 胞改 变 单 核 细 胞 MCP-1 巨噬 细 胞 OXLDL 泡沫 细 胞 细 胞因子 金属蛋白 酶 治 疗 抗生素 调 脂 药 物 四、滞留 -反应学说与干预靶点（一） 他汀类药物 依折麦布 鲨烯合酶抑制剂 抑制 apoB-100的合成的反义核苷类 MTP抑制剂 PCSK9抑制剂 apoB转录和含 apoB脂蛋白分泌抑制剂 1.阻止含 apoB的脂蛋白进入及滞留于内皮下 2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子 （蛋白聚糖等）的相互作用 四、滞留 -反应学说与干预靶点（二） 采用抑制 S-SMase和 sPLA2分子（限定于病变区） 阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性反应 AS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键 酶 涉及白细胞募集和粘附的细胞因子 3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清 除 四、滞留 -反应学说与干预靶点（三） 升高 HDL-C CETP抑制剂 torcetrabit 治疗性的生活方式改变 改善 HDL功能促进胆固醇逆转运 早期降脂一级预防试验 （ 1960 1990） -9 -47 -9 -20 -14 -23 -8.5 -19 -11 -34 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 % Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件 ). TC * CHD 事件 * N=入选病例数 . WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05 Oslo: 饮食 /戒烟 N=1,232, P=0.02 Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02 LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05 HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02 早期降脂二级预防试 （ 1960 1990） Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521. N=入选人数 ; ns=无显著性差异 . TC * CHD 事件 * CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns Stockholm: 安妥明 + 烟 酸 N=555, P=ns POSCH: 回肠部分切除术 N=838, P0.001 % * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件 ). 降胆固醇防治冠心病近代历程 为高危患者强化降脂治疗提供了理论 基础 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可 降低死亡和心血管事件发生率 1994 4S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPS LIPID 2002 HPS 2004 PROVE IT 2005 TNT IDEAL 进一步证实 强化治疗可以使高危患者获益 2004 NCEP ATPIII补充报告 正式提出强化治疗概念，将 LDL- C70mg/dL作为极高危患者降脂治 疗的可选目标 TNT: N Engl J Med 2005;352. -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 病变最严重的 10mm 节段中 动脉粥样硬化病变体积变化 中位数 标化的动脉粥样硬化病变 总体积中位 数 自基线变化的百分比 (%) - 9.1% * * - 6.8% 终 点分析：关键 IVUS 参数的变化 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556- 1565. *p0.001，与基线值相比的差异， Wilcoxon符号秩和检验 斑块体积百分比改