高血压优化治疗方案研究进展王文

高血压优化治疗方案 研究进展 王 文 卫生部心血管病防治中心 中国医学科学院阜外医院 全球高血压状况 (WHO) n 全球 10亿高血压患者 (中国 2亿人） n 全球 710 万 人由于血压升高而过早死亡 （中国 150万人） l 亚太队列表明 66%心脑血管病发生与高血压有关 l 中国每年 300万人死于心血管病 l 全国高血压人群知晓率 30%，治疗率 25%，控制率 6% 我国城市居民主要疾病死亡率变化 1/10万人 高血压作为慢性病控制切入点 的背景和依据 高血压病人多 : 2亿人 高血压危害大 : 是心脑血管病最主要危险因素 高血压检查与随访监测方法简单 高血压治疗证据较多 高血压治疗效价好 ,社会和经济效益好 高血压相对容易控制 高血压疗效评价方法简单 病人、医生、领导、社区易见到成绩 我国慢性病发病及就诊情况 -2007中国心血管病报告 1. 估计我国心血管病现患 2亿 3千万人 2. 每年新发脑卒中 200万，现存 1300万人 3. 每年新发心梗 50万，现存 300万人；冠心病 800万人 4. 2003年慢性病就诊人数共 5.74亿人次： n 糖尿病 0.33亿人次 - n 恶性肿瘤 0.46亿人次 - n 脑血管病 0.93亿人次 - n 心脏病 1.65亿人次 - n 高血压 2.37亿人次 - 2003年心血管病医疗费用 (亿元 ) 病种 门诊 住院 合计 高血压 279 87 366 冠心病 133 131 264 脑卒中 207 199 405 肺心病 29 21 50 风心病 23 11 34 糖尿病 94 74 168 不同危险因素与心血管病的归因危险的比较 注：调整因素 ：年龄、性别和上述危险因素； *TC6.24mmol/L、 HDL-C1.04 mmol/L 、 糖尿病 (FBG7.0 mmol/L)、 肥胖（ BMI28kg/m2） 超重 / 肥胖 高血压 高胆固醇 2000全球死亡 : Impact of Hypertension and Other Health Risk Factors Attributable mortality in millions (total: 55,861,000) 发 展中国家 Developing region 发 达国家 Developed region 0 87654321 高血 压 吸烟 高胆固醇 l Unsafe sex High BMI Physical inactivity Alcohol Underweight Ezzati et al. Lancet 2002;360:134760 Lewington et al. Lancet 2002;360:190313 人群 SBP/DBP每升高 20/10 mmHg * 心血管死亡危险 成倍增加 Cardiovascular mortality risk 0 2 4 8 115/75 135/85 155/95 175/105 6 Systolic BP/Diastolic BP (mmHg) *Individuals aged 4069 years 2X risk 4X risk 8X risk 1X risk Average no. of antihypertensive medications 1 2 3 4 为血压达标 ,需要多种降压药联合治疗 Trial (SBP achieved) Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) IDNT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ABCD (132 mmHg) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) AASK (128 mmHg) ACCOMPLISH* (132 mmHg) Initial 2-drug combination therapy *Interim 6-month data 单药治疗与联合治疗策略 -2007年欧洲高血压指南 两者之间进行选择 若未达到目标血压 若未达到目标血压 将既往用药 加至足量 换用其他药物， 低剂量治疗 将既往联合用药加至 足量 增加第三种药物， 低剂量治疗 23种药物联用， 足量治疗 足量 单药治疗 23种药物联用，足量治疗 血压轻度升高 低 /中度心血管风险 常规目标血压 血压明显升高 高 /极高危 较低目标血压 低剂量单药治疗 2种药物联用，低剂量治疗 Journal of Hypertension 2007, Vol 25,No 6 :1144 The preferred combinations in the general hypertensive population are represented as thick lines. The Frames indicate classes of agents proven to be benefical in controlled intervention trials Journal of Hypertension 2007, Vol 25,No 6 :1144 利尿 剂 b-blockers ARB a-blockers CCB ACEI 实线连接为有效且耐受性好 虚线连接按必要时谨慎使用 联合用药方案 -2007年欧洲高血压指南 近期高血压联合治疗试验 试验 优化组合 对照组合 n ADVANCE ACEI + D PL O n FEVER CCB + D D O n HYVET D ACEI PL O n ONTARGET ACEI + ARB ACEI O n ASCOT CCB + ACEI BK + D n ACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI + D n CHIEF CCB + ARB CCB + D 苯磺酸氨氯地平联合降压治疗苯磺酸氨氯地平联合降压治疗 主要临床试验主要临床试验 ASCOT-BPLA: Treatment algorithm for BP targets 19,342 patients 4079 y with U N T R E A T E D SBP 160 mmHg and/or DBP 100 mmHg OR T R E A T E D SBP 140 mmHg and/or DBP 90 mmHg In each arm, pts with total cholesterol 6.5 mmol/L randomized to atorvastatin (10 mg) or placebo daily (n = 10,297) RANDOMIZATION Atenolol50 mg Amlo 5 mg Amlo 10 mg Atenolol 100 mg Amlo 10 mg + peri 4 mg Amlo 10 mg + peri 8 mg (2 x 4 mg) Amlo 10 mg + peri 8 mg (2 x 4 mg) + doxa 4 mg Amlo 10 mg + peri 8 mg (2 x 4 mg) + doxa 8 mg Atenolol 100 mg + BFZ 2.5 mg + K+ Atenolol 100 mg + BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 4 mgAtenolol100 mg + BFZ 1.25 mg + K+ Atenolol 100 mg + BFZ 2.5 mg + K+ + doxa 8 mg 5 Years or 1150 primary events BP medication titrated to achieve target: No diabetes: 140/90 mm Hg Diabetes: 130/80 mm Hg Sever PS et al. J Hypertens. 2001;19:1139-47. Amlo = amlodipine; Peri = perindopril; Doxa = doxazosin GITS (Gastrointestinal Transport System); BFZ = bendroflumethiazide ASCOT-BPLA: Reductions in BP over time Atenolol-based regimen* Amlodipine-based regimen Dahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906. Mean difference = 1.9, P 0.0001 Time (years) Blood pressure (mm Hg) 60 100 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Final visit (mean 5.7 SD 0.6, range 4.67.3) 0 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 80 120 140 160 180 Mean difference = 2.7, P 0.0001 Systolic BP Diastolic BP 137.7 136.1 79.2 77.4 BP *Atenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prn Amlodipine 510 mg perindopril 48 mg prn Secondary endpoints Nonfatal MI (excluding silent) 7.4 8.5 + fatal CHD Total coronary endpoint 14.6 16.8 Total CV events and procedures 27.4 32.8 All-cause mortality 13.9 15.5 CV mortality 4.9 6.5 Fatal/nonfatal stroke 6.2 8.1 Fatal/nonfatal HF 2.5 3.0 Tertiary endpoints Development of diabetes 11.0 15.9 Development of renal impairment 7.7 9.1 Rate/1000 patient years Amlodipine-based* (n = 9639) Atenolol-based (n = 9618) 0.05 0.01 0.0001 0.05 0.001 0.001 NS 0.0001 0.05 P Amlodipine-based better Atenolol-based better 0.50 0.70 1.00 1.45 2.00 ASCOT-BPLA: Additional reductions in group receiving the amlodipine-based regimen Unadjusted risk reduction Rate/1000 patient years Dahlf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906. *Amlodipine 510 mg perindopril 48 mg prn Atenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prn ACCOMPLISH: 研究设计研究设计 Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics). 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Year 5 Screening Amlodipine 5 mg + benazepril 20 mg Randomization Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Free add-on antihypertensive agents* Month 3 Free add-on antihypertensive agents* Amlodipine 5 mg + benazepril 40 mg Amlodipine 10 + benazepril 40 mg Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency ACCOMPLISH收缩压变化收缩压变化 mm Hg Month 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075Patients ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 *Mean values are taken at 30 months F/U visit 129.3 mmHg 130mmHg 差值 0.7 mmHg p0.05* DBP: 71.1 DBP: 72.8 基线 控制率37.2 37.9 ACCOMPLISH: 起始为联合治疗的血压控制率起始为联合治疗的血压控制率 ACEI / HCTZ N=5733 控制率 (%) CCB / ACEI N=5713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78.5 P0.001 随访 30月时 对照组为 140/90 mmHg 0.5 1.0 2.0 重要终点的分析重要终点的分析 复合复合 CV 死亡率死亡率 /发病率发病率 CV 死亡率死亡率 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性卒中非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 心脏复苏后猝死 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17) 中期 数据 Mar 08 国家十一五科技计划：高血压综合防治研究 Chinese Hypertension Intervention EFficacy (CHIEF) study p课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 p指导委员会主席：刘力生 课题负责人： 王 文 p主要合作者：朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位 p研究立项资助： 国家科技部 p组织管理： 国家卫生部 p研究药品资助：东瑞制药公司 高血压综合防治研究启动会 2007-3-31 研究背景 p 全国高血压 2.亿人，其并发症脑卒中、心脏病成为重大 公共卫生问题。 p 大多数（ 2/3）高血压需要联合治疗，血压才能达标。 p 有研究提示，尽早控制血压有利于减少心血管事件。 p 高血压单药比较的试验转为组合方案的比较，最佳治疗 组合方案是当前国内外研究的热点 p 高血压综合干预包括降压、调脂、生活方式改善，才能 有效遏制心脑血管病的增长态势 中国高血压系列临床研究 Time Trial Study Drugs CVD Risk 1987 Syst-China, STONE CCB 1993 PATS Diuretics 2000 FEVER CCB+ diuretics 2006 CHIEF CCB+ ARB ？ + Statin ？ 研究对伴心血管病危险因素的高血压患者进行综合干预（ 联合降压，调脂及生活方式干预）的效果，即对心血管事 件的影响。 研究比较初始用两种联合降压治疗方案（小剂量钙拮抗剂 +血管紧张素 II受体拮抗剂 -ARB：小剂量钙拮抗剂 +利尿剂 ）对伴心血管病危险因素的高血压患者的效果。 研究比较对血总胆固醇正常偏高的高血压伴高危因素患者 进行他汀调脂治疗与常规调脂治疗的效果。 研究比较对社区高血压患者生活方式强化干预（限盐，戒 烟，减重，适当运动）与社区常规处理的效果和可行性。 主要研究目的 多中心综合干预临床试验方法 1，降压治疗：采用中心随机盲终点评估的方法 A组：氨氯地平 + 替米沙坦 B组：氨氯地平 + 复方阿米洛利 2，调脂治疗：降压试验中正常偏高总胆固醇（ 4.0-6.1 mmol/L）的患者随机用小剂量辛伐他汀 10mg/d或常规 调脂治疗 3，改善生活方式治疗：按社区整群随机分为强化生活方 式干预或常规干预组，包括专门的戒烟、限盐、限酒 、减重、运动等方面的患者与医生的教育 -2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M Run-in period Randomization A= 安氯地平 （ 安内真 ） ; T= 替米沙坦 (安内强 ) D= 复方盐酸阿米洛利 （ 安利亚 ） CHIEF 研究方案 A 2.5mg + T 40mg A 2.5mg + D tab A 2.5mg + D 1 tab A 5mg +D1 tab Add other antihypertensive agents A 2.5mg + T80mg A 5mg + T 80mg Add other antihypertensive agents W: week； M: month SBP/DBP target 140/90mmHg for general hypertensive 130/80mmHg for diabetes or nephropathy (Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension) Run-in 研究终点与指标 p 主要终点 : 重要心血管事件（非致命卒中、心梗、心血 管死亡） p 次要终点：心血管联合事件（非致命卒中、心梗、冠脉 重建、心衰住院，不稳定或加重 AP住院、心血管死亡 等） p 其他指标：血压达标率，新发糖尿病，脑血管病，冠心 病、总死亡，房颤，生活质量，行为方式变化等。 研究药品 p 氨氯地平（安内真） 2.5mg-5mg p 替米沙坦（安内强） 40mg-80mg p 复方阿米洛利（安利亚） 1/2-1片 p 样本数 13000人 X 3-4 年 p 东瑞制药公司免费提供以上药品，每个病人每年 价值约 1000元药品 CHIEF 研究早期阶段结果 两组 8周时的双达标率均超过 70%（ BP controlled rate） Control rate weeks 6804 6644 6571 6333 5982 6801 6632 6569 6353 5981 70% A+T A+D TO： 2008/7/15 42.33% 41.02% 57.72% 56.71% 72.39% 70.40% 77.63% 78.26% CHIEF 研究早期阶段结果 两组 8周时平均血压即已降到 133/80mmHg（ BP change） 6804 6644 6571 6333 5982 6801 6632 6569 6353 5981 A+T A+D A: amlodipine. D: diuretics, T: telmisartan TO： 2008/7/15 SBP （ mmHg） DBP(mmHg) CCB Arteriodilation Peripheral edema Effective in low-renin patients Reduces cardiac ischemia CCB RAS activation No renal or CHF benefits 联合治疗减少副作用 ： 不同调节机制的协同作用 ARB Venodilation Attenuates peripheral edema Effective in high-renin patients No effect on cardiac ischemia ARB RAS blockade CHF and renal benefits 互补作用 Complementary Effects of a CCB/ARB: Reduction of CCB-associated Edema Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:9789 Arterial dilation (CCB and ARB) Venous dilation (ARB) Capillary bed Tolerability and Risk Factor Modification: CCB-induced Peripheral Edema Minimized by the ARB CCB dilates arteries Veins remain constricted ARB dilates arteries and veins Single mode of action of the CCB Dual mode of action of the CCBARB Capillary overload forces fluid into surrounding tissue Reduces CCB- induced peripheral edema Illustration modified from Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:978 9 氨氯地平（ A）替米沙坦（ T）联合治疗 210例 II级高血压患者 12周的血压控制率 A+T(5+40mg/d) A(5mg/d) SBP 27.4% 16.6% DBP 20.1 13.3 血压反应率 87.3 69.3 踝部水肿 8.5 13.5 总不良反应 16.0 15.4 血压反应（ BP130/80 mmHg） Sharma, India, 210例， 2级 HT, 治疗 12周 氨氯地平 ARB联合治疗血压控制率 联合治疗药物（ 剂量 mg/d） 疗程 控制率（） 印度（ Clin Ther 2007） Aml+Tel(5+40) 12周 87.3 德国（ Adv Ther 2008） Aml+Val(5+160) 4周 51.1 Allemann(J Clin HT2008) Aml+Val(5+160) 8周 77.1 16周 81.3 Aml+Val(10+160) 8周 84.4 16周 87.6 Aml：氨氯地平； Tel：替米沙坦； Val：缬沙坦 Amlodipine/Valsartan: % Patients Reach BP Goal 140/90 mmHg at week 8 Amlodipine/Valsartan 5/160 mg Amlodipine/Valsartan 10/160 mg Diabetic patients with BP 130/80 mmHg at Week 8 were 47.0% and 49.2% for 5/160 mg and 10/160 mg doses, respectively Patients (%) Data shown are at Week 8 No hydrochlorothiazide add-on was permitted until after Week 8 Randomized, double-blind, multinational, parallel-group, 16-week study n=440 n=369 n=71 n=449 n=375 n=74 80.0 Adapted from Allemann et al. J Clin Hypertens 2008 (In press) Copyright 2008, with permission from Blackwell Publishing *p0.01 vs. amlodipine Fogari et al. J Hum Hypertens 2007;21:2204 Amlodipine/Valsartan Significantly Reduces Fluid Retention versus Amlodipine Monotherapy 25 20 15 10 5 0 Ankle-foot volume increase (%) Amlod