酪氨酸激酶

恶性血液系统中 IGF-IR酪氨酸 激酶信号途径 Hesham M. Amin, MD, MSc 副教授 美国德克萨斯州立大学 M. D. Anderson 癌研究中心 血液病理学研究部 胰岛素生长因子系统 受体： IGF-IR、 IGF-IIR、 IR 配体： IGF-I、 IGF-II、胰岛素 调节蛋白： IGFBP-1 - IGFBP-7 IGF-IR结构 胱氨酸富集区 Y950 K1003 激酶 羧基末端 IRS-1和 Shc结合区 ATP结合区 激活环 IGF-IR IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞 内环境稳定起重要作用。 结构性的 IGF-IR激活引发多种实体肿瘤， 如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵 巢癌和皮肤癌等。 引发浆细胞骨髓瘤和 AML。 IGF-IR 维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造 血细胞，包括 T淋巴细胞。 IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚 间变性大细胞淋巴瘤 Stein等首次发现在 1985年。 为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿 瘤被归为组织细胞瘤，始终表达 CD30。 多数 CD30阳性的都是 T细胞淋巴瘤，又称 间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL） 约占非何杰金氏淋巴瘤的 2%-8%。 ALK+ ALCL 染色体易位 t(2;5)(p23;q35) 1986-1989。 Morris等和 Shiota等，克隆了 ALK（间变性 淋巴瘤激酶）和 NPM（核磷蛋白）基因 1994。 t(2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表达和激活 ALK。 ALK 全长的 ALK是一种受体酪氨酸激酶。 在结构上与胰岛素受体超家族同源。 其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效 蛋白和肝素结合细胞因子 ?） 生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。 在 40%到 60%的 ALCL 中都有 ALK的异常表 达，主要与 t(2;5)(p23;q35)易位有关。 ALK+ ALCL中的染色体异常 t(2;5)(p23;q35) NPM-ALK ALK+ ALCL中的发生 率为 80% t(1;2)(q21;p23) TPM3-ALK inv(2)(p23q35) ATIC-ALK t(2;3)(p23;q21) TFG-ALK t(2;17)(p23;q23) CLTC-ALK t(2;19)(p23;q13.1) TPM4-ALK t(2;X)(p23;q11-12) MSN-ALK NPM 广泛表达的与 RNA结合的核磷蛋白。 关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。 携带寡聚化 motif的 NPM促进 NPM-ALK的同 源二聚化 激活 ALK。 ALK+ ALCL 占儿童及青年大细胞淋巴瘤的 40%。 超过 98%的患者为 T细胞免疫表型。 患者出现疾病进展 全身性表现 （ 全身性淋巴结病和包括结节性突起）。 ALK+ ALCL 尽管开始对目前的治疗手段有效，但仍有 40%的患者复发、产生耐药，并最终导致 死亡。 ALK+ ALCL H110:2259-2267. 原理 IGF-IR和全长的 ALK存在结构同源性。 IGF-IR和 NPM-ALK共同分享多种下游靶向 ，如： PI3K/Akt、 Jak/Stat 和 MAPK。 IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。 ALK+ ALCL细胞株中的 IGF-IR ALK+ ALCL细胞株和 T淋巴细胞中 的 IGF-IR ALK+ ALCL细胞株中的 IGF-IR ALK+ ALCL患者样本中的 IGF-IR/IGF-I IGF-IR (83%) IGF-I (67%) 细胞生存 凋亡 细胞周期 凋亡和细胞周期 细胞增殖 克隆形成 细胞生存与凋亡 IGF-I的作用 下游信号 下游信号 下游信号 IGF-IR 与 NPM-ALK 联合 IGF-IR 与 NPM-ALK 联合 IGF-IR和 NPM-ALK的相互作用 IGF-IR和 NPM-ALK的相互作用 IGF-IR和 NPM-ALK的相互作用 IGF-IR和 NPM-ALK的相互作用 总结 IGF-IR对 ALK+的 ALCL 起直接和特异性的作用。 IGF-IR和 NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的。 以 IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗 ALK+ALCL 患者方面具有潜力。 未来的研究方向 IGF-IR是如何结合 NPM-ALK并与其相互作 用的？ ALK+ALCL动物模型中的 IGF-IR靶向。 此种淋巴瘤中如调节 IGF-IR的表达。 缺乏 IGF-IR信号途径的抑制机制。 IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。 慢性粒细胞白血病（ CML） CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。 具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生 Bcr-Abl 癌基因。 典型的 CML进展是由慢性期进入加速期和急变期。 Imatinib mesylate成为治疗 CML患者的有效治疗手 段；特别是慢性期的患者。 急变期的 CML由于对 Imatinib mesylate及其他治疗 耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。 CML细胞株中的 IGF-IR CML患者样本中的 IGF-IR IGF-IR (30%) IGF-IR (73%) 细胞生存 凋亡 细胞周期 凋亡与细胞周期 克隆形成 Imatinib耐药 BaF3 Cells Empty Vector Bcr-Abl (WT) Bcr-Abl (E255K) Bcr-Abl (T315I) 细胞生存 细胞生存 总结 IGF-IR可引发 CML。 以 IGF-IR为靶向的治疗方式在 CML，特别 是进展期的 CML治疗方面具有潜力。 感谢 Raymond La