哮喘表型的基础与临床研究ppt课件

哮喘表型的基础与临床 基因型和表型 维基百科 : n 基因型（ genotype）：是一个有机体全部 的遗传学信息，即使没有表现出来 n 表型（ phenotype）：是一个有机体实际观 察到的特性，诸如形态、发育和行为 n 一个有机体的基因型是影响表型的主要因 素，但不是唯一的因素 哮喘是一种异质性疾病 喘息 呼吸困难 胸闷 胸痛 咳嗽 哮喘的气道炎症、病理、病理生理及临床表现形式多样，发病 机制复杂，具有明显的异质性 .Fajt M,Petrov A.Asthma phenotypes in adults and clinical implications. Expert Rev Respir Med.2009 Dec;3(6):607-25 哮喘治疗反应的差异 n Pranabashis Haldar, et al.Mepolizumab and Exacerbations of Refractory Eosinophilic Asthma.N Engl J Med 2009;360:973-84. n Parameswaran Nair et al.Mepolizumab for Prednisone- Dependent Asthma with Sputum Eosinophilia. N Engl J Med 2009;360:985-93. n Dr. Stanley Szefler研究：接受 NAEPP指南标准治疗和 FENO指导下的治疗，副作用和治疗效果相近，但 FENO 指导的治疗使得患者吸入更多剂量的激素，提示 FENO 对于哮喘管理并无重要临床意义 .Lancet 2008 ; 372 (9643): 1065 n De Jongste 研究：便携式 FeNO仪每日监测 FeNO，通过 远程监控手段调整 ICS的剂量，结果显示这一方法在改 善哮喘控制方面和单纯依据症状进行调整的治疗并无区 别。 AJRCCM 2009; 179: 93 首先，什么是哮喘 ? 哮喘就像一个魔方，由许许多多的小方块 组成。从这个意义上讲，把哮喘视为一个统一的疾病似乎是过 于简单化了 GINA 2009：哮喘表型 n 哮喘的临床表现和治疗反应性的不均一性受到 了越来越多的重视。这种不均一性常常被描述 为 “表型 ”，其特征是患者的遗传基因与环境的相 互作用 n 对不同的病理学和分子机制进行研究也许可以 解释这些临床特征 n 哮喘的表型分类把遗传学与特定的病理生物学 特征联系在一起，有助于加深对疾病的认识， 提出基于表型的分类有助于指导治疗及判断预 后 Global Initiative for Asthma.Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009 影响哮喘表型的因素 n 特应性 n 非特应性 n 哮喘前喘息 n 炎性调节物优势型 n 阿司匹林敏感性 n 运动性 n 重度哮喘 n 易于急性发作（ flare-prone）Handoyo S,et al.Asthma phenotype.Current Allergy and asthma Report 2009;9:439 特应质 特应性哮喘 n 占哮喘人群略多于 50% n 年龄较小，但成人哮喘也有相当比例 n 男性居多 n 对激素反应较好 n FEV1较高 非特应性哮喘 n 女性居多 n 年龄较大 n 病情较重 n 对激素需求量较大 n 阿司匹林哮喘比例较大，鼻息肉较常见 n 常见触发因子为感染、刺激物、 GERD。紧张、运动 其他 n 特应性哮喘诱导痰中性粒细胞较多 n 趋化因子和 Treg无差异 n 气道病理改变相似 哮喘前喘息 pre-asthma wheezing n 从不 /偶尔喘息 n 短暂的早发喘息 n 迟发喘息 6%（ ALSPAC研究） 15%（ Tucson研究） 是一种哮喘前表型 n 持续性喘息 6.9%13.7% 9个月 IgE水平高 危险因素包括湿疹、慢性鼻炎、母亲哮喘和吸烟 、男性 在一生中患哮喘的几率大 感染 n 成人哮喘急性发作 50%，儿童 8085%与病毒感 染有关 n 常见呼吸道病毒包括鼻病毒、冠状病毒、腺病毒 、流感病毒、呼吸道合胞病毒、人类偏肺病毒、 博卡病毒（ bocavirus）。 RSV与气道高反应性关 系密切。鼻病毒中轮状病毒 C（ HRV C）与哮喘急 性发作关系最大。 n 细菌慢性定植可能促进哮喘发病或引发急性发作 。非典型细菌持续、轻度的感染可能引起前炎症 状态，导致气道重构以及对特应质的敏感性增高 阿司匹林敏感 n 是最明确的触发因素相关哮喘表型 n 在重症哮喘更常见，尤其是女性 n TENOR研究表明， ASA加重的呼吸道疾病患者， FEV1更低，病情更重，插管率更高，近期使用全 身激素及大剂量 ICS更多，多属于嗜酸粒细胞性和 重症哮喘 n 白三烯水平高，特别是白三烯 C4合成酶启动子 - 444C基因型携带者 n 白三烯调节剂反应好，阿司匹林脱敏、鼻息肉切 除、表面激素有效 重度哮喘 n 占哮喘患者 510%，占哮喘疾病负担 3040% n 可能为激素依赖或激素抵抗，与有反应的中性粒 细胞性炎症或无反应的持续性嗜酸粒细胞炎症有 关 n 相关因素有 ASA敏感、肥胖、月经性哮喘、吸烟 、 GERD、心理障碍、鼻 -肺疾病 n NHLBI SARP研究表明：这一表型的一般特征有： 年龄较大，病程较长，白天症状较重，住院率较 高，肺功能较低，特应性较少，有肺炎病史 n 重度哮喘中，早发型（ 2% ，中性粒细胞 40% 。 n 嗜酸粒细胞和中性粒细胞均增高的患者肺功能最差，症 状最多，耗费的医疗资源最多。 嗜酸粒细胞增高而中 性粒细胞不增高的患者， FENO水平高，每日 SABA使用 多。 n 以粒细胞分层 Microarray 显示在中性粒细胞 40%患者 中存在有 25 28种 炎性蛋白其水平增加 2倍以上。以 哮喘严重程度分层，有 69种炎性蛋白增加 2倍以上。 n 以粒细胞分层， ELISA 显示在中性粒细胞 40%的哮喘 患者中脑源性神经营养因子、 IL-1b 和 MIP 3a/CCL20显 著增加，并与中性粒细胞计数正相关。 Hastie et al.Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytesAllergy Clin Immunol 2010;125:1028-36.) GINA 2009：哮喘炎症表型 n 对炎症表型进行了大量研究，特别是采用诱导 痰技术。已证实具有嗜酸粒细胞性和非嗜酸粒 细胞性炎症表型的患者对 ICS的临床反应不同 ，而炎症标志物也可能作为 ICS减量后评估急 性发作风险的预测指标。 n 炎症表型在一定的时间内似乎相对比较稳定。 目前临床上很少有合格的诱导痰实验室，因此 检测炎症表型主要用于重症哮喘。 Global Initiative for Asthma.Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009 哮喘的炎症表型 炎性细胞增高型 炎性细胞不增高型 嗜酸粒细胞优势型 中性粒细胞优势型 其他细胞为主型 白三烯增高型白三烯不增高型 FENO增高型 FENO不增高型 哮喘分子表型 n 分型方法： n 以轻度发作哮喘患者为研究对象，将支气管刷检获得的气 道上皮细胞与 IL-13共培养，根据其表达细胞因子的差异， 分为 Th2高表达表型哮喘与 Th2低表达表型哮喘 n 与健康对照者相比， Th2高表达哮喘患者来源的气道上皮 细胞，体外培养情况下表达 Th2型细胞因子如 IL-5、 IL-13 显著增多，而 Th2低表达哮喘患者来源的气道上皮细胞表 达上述细胞因子没有显著变化 n 治疗建议： n 重要的临床提示是， Th2高表达表型哮喘对 CS反应更好， 但重度发作哮喘患者是否可用此种表型分类方法指导治疗 有待探讨 哮喘的临床表型与病理生理机制的关 联性 哮喘存在数种不同的类型（变应性、非变应性和内源性 ），某些患者可合并存在。变应性哮喘由变应原引起， 由 Th2免疫反应介导。非变应性哮喘可由数种因素引起， 如大气污染、感染等，主要由非 Th2免疫细胞介导。多种 基因与哮喘发病有关。 Hye Young Kim， et al.nature immunology 2010;11 ( 7):577 未来方向 n 研究哮喘基因型、环境暴露、基因型 /表型 关系及病理生理之间的联系，在病理和基 因型的基础上更好地进行临床表型分类 n 不同种族不同人群基因易感性不同，应将 表型分组与等位基因高共享率联系起来， 探索表型 -基因型疾病分类方法 n 更好地诊断和预测个体或亚群治疗反应、 发展新的靶向治疗 基于表型的哮喘治疗策略：现有的 证据 n 无论是当前的还是未来的治疗，哮喘的反应性均 存在显著的异质性 n ICS似乎主要针对嗜酸粒细胞性气道炎症，根据诱 导痰嗜酸粒细胞计数调整 ICS剂量是一种有效的策 略 n 包括 omalizumab在内的生物治疗非常有效，但主 要局限于某些特定表型的哮喘患者 n 大环内酯类抗生素、抗真菌药物主要用于治疗其 他疾病，但对某些表型的哮喘患者可能有效 n 已证实表型指导的哮喘治疗的有效性，未来的靶 向生物治疗将进一步证实其重要性 Sherif Gonem,et al. Evidence for phenotype-driven treatment in asthmatic patients Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2011, 11:381385 哮喘治疗策略的演进与展望 基于严重程度的治疗策略 基于控制水平的治疗策略 基于气道炎症的治疗策略 临床