天然药物化学绪论.ppt

1、天然药物化学,张艳华 ,Chemistry of Natural Medicine,第一章 总论,第一节 绪论 第二节 天然药物中主要化学成分简介 第三节 生物合成 第四节 提取分离方法 第五节 结构研究法,第一节 绪 论,一、内涵和研究内容 二、研究对象 三、研究方法 四、国内外研究的历史进展 五、研究发展趋势 六、研究意义 七、如何学习天然药物化学,定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 研究内容：研究天然产物的化学成分的： 结构特点 物理化学性质 提取分离方法 主要类型化学成分的结构鉴定 生物合成途径等。 成分结构合成、修饰。,一、内涵和研究内容,相

2、关学科 1. 有机化学 2. 分析化学（有机分析 / 仪器分析） 3. 生药学 / 药用植物学 4. 生物化学 5. 有机化合物波谱分析 6. 植物化学/中药化学 /天然产物化学 7. 药物化学,注意：各门学科的相关性,二、研究对象：天然药物,天然药物,植物（为主） 87%,动物,微生物,矿物,（如土鳖虫、斑蝥等）12.3%,（如石膏CaSO42H2O） 0.6%,（如青霉菌、放线菌等）,世界范围,高等植物1315万种，其中药用植物约14500种以上。活性筛选仅占5%，化学成分研究则更少。,中 国,我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有25700余种，药用植物11800多种，常用50

3、00余种。,植物药,评价：民族药是一块未开垦的处女地。 海洋生物 海洋占整个地球的表面的71%，蕴藏着极其丰富的生物资源，是巨大的天然库，现在已成为研究的热点。 微生物,民族药 民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药.等约有1500余种。,曾毓麟主编： 中国民族药志,三、研究方法,1. 调查研究 2. 成分分离 （1）单体化合物:指具有一定分子量、分子式、理化常数和确定 的化学结构式的化学物质。 （2）有效成分:具有生物活性且能起到防治疾病作用的单体化合物。 （3）无效成分:与有效成分共存的其它成分。 （4）有效部位:含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分 的提取分离部分

4、。如人参总皂苷、银杏总黄酮等。 （5）有效部位群:含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离 部分。 3. 成分鉴定 4. 结构改造,小蘗碱（Berberine）,注释：辩证理解上述术语的相互关系。,国内发展史： 1575年,明代李挺医学入门，发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。 1518-1592，李时珍本草纲目，轻粉由汞 (Hg)、白砂KH(SO4)2、食盐(NaCl)配伍，经升华而得。 1637年，宋应星天工开物，锌的冶炼和氧化锌(亚铅华)的制备。 1711年，洪遵集验方，升华法制备纯化樟脑过程。 评价：医药化学源于中国,四、国内外研究的历史进展,我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究

5、中国古代科技史五十余年，在其巨著中国科学技术史中写道： “现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。” “在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus, 14931541)将水银、锑、铋等矿物作药物 (原来公认草药) 的时候，存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。” 中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的 时期。,国外学者的评价,二十年代 主要成就是麻黄碱的研究同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。 2) 三十年代 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻

6、、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。 3) 四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗、远志、前胡、丹参、射干、使君子等也做了许多工作。,延胡索乙素,粉防己碱 R=CH3 防己诺林碱 R=OH,（4）五十年代以后 1）利用丰富药源生产药物 麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。 2）减少进口、自给自足药物 地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。 3）民间草药发掘药物 颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草

7、酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。 4）特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。 5）改构药物 如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。 6）合成药物 如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。,我国天然药物化学家,第一代（30-40年代） 赵承嘏 黄鸣龙 庄长恭 高怡生 第二代（50-60年代） 朱子清 林启寿 邢其毅 梁晓天 黄 量 姜达衢 周维善 王宪楷 赵守训 第三代（70-80年代） 徐任生 姚新生 于德泉 周 俊 孙南君 陈耀祖 贾忠健 陈延庸 张如意 潘德济 陈

8、英杰 闵知大 第四代（80-90年代） 陈仲良 孙汉董 吴厚民 王锋鹏 ,国际发展史,1.天然药物化学的建立与形成,1769 酒石酸(酒石) 1975 苯甲酸(安息香) 1778 乳酸(酸乳) 1785 苹果酸(苹果),观点2: “植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成”,1773 尿素 (脲),席勒 (K. W. Sheller),柏格曼 (Bargmann),1822 瑞香苷 1830 苦杏仁苷,观点1: “植物中只有酸性物质”,卢勒 (Rouelle),1776 尿酸 (脲),观点3. “生物碱的研究是天然 药物化学发展的开端。”,1803 1806 吗啡(鸦片),德罗逊 (De

9、rosen) 斯托勒 (Sertrner),1818 士的宁碱 1820 咖啡因 1820 喹宁 1828 尼古丁 1831 阿托品 1833 乌头碱,morphine,2.天然有机合成化学的建立与发展,美登木碱 (Maytansine),利血平 (Reserpine),紫杉醇 (Taxol),长春碱 (Vinblastine) 长春新碱 (Vincristine),3.大规模寻找天然活性物质,分离 1804-1806年 确定结构 1925年 全合成 1952年 共用了 150年,分离 1952年 确定结构 1956年 共用了 4年,五、天然药化研究发展趋势,(一) 化学结构研究 1. 快速,

10、2. 微量,生物碱 (Alkaloids) 1803-1952 950 950 1952-1962 1107 2057 1962-1972 3443 5500 1972-1987 4500 10000,莲心碱 (Liensinine),3. 准确,经典化学方法,现代波谱方法,50年代 I R 60年代 1H-NMR 70年代 13C-NMR 80年代 2D-NMR MS X-ray,（二）研究方向的重大转变 研究热点向微量、水溶性、大分子成分转变。 由单纯化学研究向生物活性成分研究转变。 由单味中药研究向复方中药研究转变。 生物活性筛选由整体动物向分子水平、基因水平转。,蚕蛾虫 (bombyk

11、ol) 10-10 ug/ml 具有明显的生物活性 从50万头雌蚕蛾中得到12mg,蜕皮激素 (ecdyson) 从500Kg蚕蛹中得到25mg,粗总皂苷: 天 然 4.1 % 组织培养 21 %,薯蓣皂苷元: 天 然 1. 5 % 组织培养 2. 5 %,(四)注重结构改造和仿生合成,1) 解决植物活性成分含量偏少 2) 合理保护药用资源,(三)组织培养,我国目前的天然药物化学水平，已在世界天然药物研究中占有一定的地位（昆植所，上海药物所、医学科学院药物所，高等学校如中国药大、沈阳药大等）。,六、研究意义,1.探讨中药及民族药物防治疾病的药效物质基础； 2.改进传统药物剂型，提高临床疗效；

12、3.控制中药材及制剂的质量,为中药炮制提供科学依据； 4.整理、发掘祖国医药学宝库，扩大药物新资源，为新药开 发提供新的化合物； 5.新药创制（包括先导化合物的改构与全合成）； 6.植物化学分类学的研究： 利用植物的亲缘相关性 改变传统的形态分类方法 7.功能性食品用及相关产品（功能食品、天然色素、香料、 美容化壮品）。,七、如何学习天然药物化学,（一）基本骨架类型及其结构特征 1. 基本骨架 2. 主要活性化合物 （二）各类成分的理化性质 1. 共性 1) 鉴别反应：沉淀反应、显色反应 2) 溶解性 3) 酸碱性 2. 特性 （三）各类成分的提取分离方法 1. 利用不同溶解度 2. 利用不同

13、酸碱性 3. 利用色谱分离法 （四）各类成分的结构测定方法 1. 各类成分的主要化学反应 2. 主要成分的波谱特征,理 论 和 实 践 并 重,特别注意,中草药有效成分提取与分离，徐任生，陈仲良，1983，上海科学出版社。 天然产物化学，徐任生主编，1997，科学出版社。 现代中草药成分化学，吴寿金主编，2002年版，中国医药科技出版社。 分析化学手册第七分册：核磁共振波谱分析于德泉，杨峻山主编，1999，化学工业出版社。 有机化合物波谱分析，姚新生主编，人民卫生出版社 2001年7月第1版。 中药化学，匡海学主编，2003，中国中医药出版社。 天然药物化学学习指导，(人民卫生出版社)，吴继洲

14、主编，阮汉利、张勇慧参编。,主要参考书目,生物碱：,黄酮：,醌类：,第二节 天然药物中主要化学成分简介,香豆素：,强心苷：,皂苷：,萜类：,理化性质：如溶解度、极性、酸碱性、鉴别反应等。,第三节 生物合成,一、一次代谢与二次代谢,一次代谢过程：对维持植物生命活动来说是不可缺少的过程，且几乎存在于所有的绿色植物中。 一次代谢产物：指糖、蛋白质、脂质、核酸等。 作用： 1）植物的营养物质； 2）人类赖以生存的物质基础。 二次代谢过程：以一次代谢产生的代谢产物为原料（或前体），经不同途径进一步合成的过程。 二次代谢产物：也叫次生成分。次生代谢是植物特有的代谢方式。 作用： 1）维持植物的特性与特征；

15、 2）重要的药物资源。,二次代谢产物归类,二次代谢 产 物,苷 类 非苷类 （苷元） + 糖 挥发油,脂肪族 萜 类 芳香酚类,酸性物质 碱性物质 中性物质,脂肪族 芳香族,香豆素类 木脂素类 木质素类,苯丙素类 黄 酮 类 醌 类 鞣 质,植物甾醇 强 心 苷 皂 苷,单 萜 倍 半 萜 二 萜 二倍半萜 三 萜 多 萜,甾 族 萜 类,生物碱 N 族,油 脂,基本结构单位,氨基酸,萜 类,甾 醇,生物碱类,香豆素 木质素 木脂体,黄酮类,脂肪族类 苯酚、苯 醌、蒽醌等聚酮类,异戊烯单元,糖单元,氨基酸单元,二、主要的生物合成途径,脂肪酸类生物合成途径,1、醋酸-丙二酸途径（AA-MA） 脂

16、肪酸类、酚类、蒽酮类等由此途径生成。,苯酚、苯醌、蒽酮和蒽醌类生物合成途径,2、甲戊二羟酸途径（ MVA ） 萜类、甾体等。 3、桂皮酸及莽草酸途径 苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体 黄酮类等。 4、氨基酸途径 生物碱类 5、复合途径,许多天然化合物均由特定的生物合成途径生成，但有少数化合物例外，如在植物中广泛分布的没食子酸在不同的植物中生合成途径不同。,了解生物合成的意义,(一)利用植物亲缘相关 1. 推测天然化合物的结构 2. 定向寻找天然活性成分 3. 植物化学分类 (二)组织培养 1. 工业生产有效成分 2. 生物调控，提高活性成分含量,第四节 提取分离方法,一、概述 二、中草药有

17、效成分的提取 三、中草药有效成分的分离与精制,(一) 中草药化学成分的构成特点 1. 同种植物含有多种结构类型的化学成分 2. 总成分含量少而种类多 3. 有效成分含量低 (二) 提取分离前的文献调研 1.立题着眼点 1) 为什么要立题 2) 怎样做 2.了解前人的研究工作 做过研究没有? 2）研究的深度和广度 3）目的物已知还是未知 3.原植物的鉴定 1)原植物的拉丁学名 2)采集地点和时间 3)用药部位 4)民间药用情况,一、概述,1.有效成分 碱性化合物：生物碱 酸性化合物： 两性化合物：氨基酸、蛋白质 中性化合物：萜类和挥发油、甾体等,二、中草药有效成分的提取 提取：指选择适当的溶剂或

18、适当的方法，将所 要的成分溶解出来并同原料脱离的过程。,提取方法,溶剂提取法,水蒸气蒸馏法,升华法,(应用最广),2.无效成分 脂溶性：蜡、脂肪油、植物色素 水溶性：多糖类、鞣质,环己烷 石油醚 苯 二氯甲烷 乙醚 氯仿 乙酸乙酯 正丁醇 丙酮 乙醇 甲醇 水,原理：相似者相溶 范围：所有化学成分 溶剂分为:极性溶剂和非极性溶剂 极性溶剂能够溶解离子化合物以及能离解的共价化合物，而非极性溶剂则只能够溶解非极性的共价化合物。 常用溶剂的性质：,(一)溶剂提取法,极 性,由小到大,可与水任意比例混溶,比水重,与水分层,常用来从水中萃取苷类、水溶性生物碱类,天然药物各类成分的极性与提取溶剂的关系,选择溶剂注意点 对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小 不与化学成分起化学变化 经济、易得、使用安全,溶剂提取法分类,影响提取效率的因素： 原料粉碎度、 提取时间、提取温度、设备条