肝衰竭的内科治疗研究进展PPT课件

1、1,肝衰竭的内科治疗研究进展学习资料供参,.,2,肝衰竭的内科治疗研究进展,学术会学习资料供参考,.,3,内 容,病毒因素的地位和抗病毒治疗 HBV再激活相关肝衰竭的防治 急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治 抗感染预防和治疗 脑水肿/脑病机制及其防治 总结,.,4,病毒因素和抗病毒治疗的应用,.,5,HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史：观念,病毒无关论：病毒仅与肝炎急性期相关，“肝炎后肝硬化”指肝炎已结束 病毒有关论：肯定病毒有关，但对疗效和不良反应仍持保留态度 病毒主导论：肯定病毒在全过程起主导作用，强调早期和长期治疗,.,6,核苷类治疗乙型重型肝炎之体会,已证明治疗乙型重型肝炎有效 近期应用可

2、有效遏制重症化炎症过程 远期（长期）应用有助于降低炎症发作，抑制/逆转肝纤维进程，降低癌变风险 迄今以LAM经验最多，已扩展到ETV、LdT， ADV仅适用于缓慢进展者，安全性均高 适应证可扩展到急性过程，病毒载量可酌情放宽 疗程：长期不确定（急性感染者则可酌情缩短）,.,7,HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史：适应证的病毒载量要求,HBV DNA106拷贝/ml HBV DNA105拷贝/ml 中国指南：HBeAg（+）： HBV DNA105拷贝/ml HBeAg（-）： HBV DNA104拷贝/ml WYM：HBeAg（+）： HBV DNA104拷贝/ml HBeAg（-）： HBV

3、 DNA103拷贝/ml 中国肝衰竭治疗指南：HBV DNA（+） Keefe：HBV DNA可测出（300拷贝/ml） AASLD急性肝衰竭指南：HBsAg（+）,.,8,LAM/ADV耐药且不适于IFN者的处理体会,当前处理方法 - LAM-R： LAM/LdT/ETV+ADV或ETV 1mg - ADV-R： ETV/LAM/LdT（单用或加用） 进一步发生耐药后对病情不利者 - LAM-R：ETV 0.51mg+ADV （本人经验） - ADV-R：ETV 0.5mg+ADV （本人经验） 今后可能选择 - TDF+LAM或TDF+ETC（Truvada）,.,9,LAM/ADV耐药且

4、不适于IFN者的处理体会,当前处理方法 - LAM-R： LAM/LdT/ETV+ADV或ETV 1mg - ADV-R： ETV/LAM/LdT（单用或加用） 进一步发生耐药后对病情不利者 - LAM-R：ETV 0.51mg+ADV （本人经验） - ADV-R：ETV 0.5mg+ADV （本人经验） 今后可能选择 - TDF+LAM或TDF+ETC（Truvada）,.,10,LAM+ADV交叉耐药的处理体会,代偿者 - 改用IFN类 - 停药后伺机再治疗 - 改用TDF+ETC（中国无药） 失代偿者 - ETV 1mg+ADV 20mg（本人经验） 代偿和失代偿者 - T1可作为辅助

5、用药,.,11,免疫抑制诱导性急性肝衰竭（纤维淤胆性肝炎）,Yao W, et al. Hepatology, 2006,43(2)：209-220,HBV再激活相关肝衰竭的防治,.,12,免疫抑制感染者的抗HBV发展史,HBsAg阳性，具有明显HBV复制 HBsAg阳性，不一定要HBV复制 任一HBVM阳性，不须HBV复制 总体：条件放宽 - 过去（被动治疗）： 易因耐药而失败 - 现在（主动预防）： 避免耐药和缩短疗程,.,13,表 HBsAg阴性患者的HBV再激活情况,无预防性治疗 RS：血清学转换,Yao W, et al. Hepatology, 2006,43(2)：209-220

6、,.,14,表 HBsAg阴性者因利妥昔抗和阿来组单抗所致HBV再激活,DLC：弥漫性大细胞性淋巴瘤；CLL：慢性淋巴细胞白血病；NHL：非霍奇金淋巴瘤,Yao W, et al. Hepatology, 2006,43(2)：209-220,无预防性治疗,.,15,表 病毒性肝炎病毒再激活情况表（1）,Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009,.,16,表 病毒性肝炎病毒再激活情况表（2）,Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009,.,17,HBV再激活相关肝衰竭的新认识,免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因素

7、 任一HBVM阳性的感染者均可发生 为病毒直接致病机制，大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭 免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤前提 处理上强调以预防为主，应放宽NAs的适应证（HBVM阳性即可），LAM、LdT、 ETV、ADV均可 治疗上首选强效低耐药药物（ETV）,.,18,急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治,.,19,图 肝硬化住院病人并发急性肾衰竭/急性肾损伤的流行和类型,ATN：急性肾小管坏死；GMN：肾小球肾炎；*急性肾损伤中因感染诱发者占51%,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,.,20,图 肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态

8、,肝硬化,肝门（肝窦）静脉高压,内脏/全身血管扩张,有效动脉血流量下降,神经介质系统激活（RAAS、ANA、ADH）,心输出量增加,高输出性心力衰竭,肾血管收缩,水钠潴留,腹水和低钠血症,肾血流量下降,肝肾综合征,RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SNS：交感神经系统；ADH：非渗透性血管加压素的释放,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,.,21,图 肝硬化和急性肾衰竭病人的处置,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,.,22,图 肝硬化并发急性肾衰竭/急性肾损伤的发展机制,SIRS，全

9、身性炎症反应综合征；VCS，血管收缩系统（包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统） *肝硬化病人出现血管扩张加重,.,23,表 急性肾损伤的分类/分级诊断标准,*任何需要肾替代疗法的病人定义为第三期,.,24,急性肾损伤（AKI）,发病率：约占住院肝硬化病人的20% 判断标准：血肌酐突然上升26.4mol/L，或增加50%（达到基线值的1.5倍） 常见原因：肾前性氮质血症、急性肾小管坏死和肝肾综合征 特殊治疗方法 - 病因治疗：针对最可能的原因和发病机制 - 血管收缩剂：是治疗HRS的有效过渡疗法 - 肝移植：难治性病人的合理选择,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2

10、008;48:2064-2077,.,25,肝肾综合征诊断标准（1996）,主要标准 慢性或急性肝病伴进行性肝衰竭和门脉高压 GFR下降：血清肌酐1.5 mg/dl或24h肌酐清除率40 ml/分 无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等 在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善 蛋白尿500 ml/d，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据 次要标准 尿量500 ml/d 尿钠10 mEq/L 尿渗透压血浆渗透压 尿红细胞50 /Hp 血钠浓度130 mEq/L,.,26,肝肾综合征新诊断标准（2005）,肝硬化伴腹水 血清肌酐1

11、33 mol/L（1.5 mg/dl） 停用利尿剂并使用白蛋白扩容（每日1 g/kg，最大剂量100 g/d ）至少2 d后血清肌酐无降低（133 mol/L） 无休克 当前或最近未使用肾毒性药物 无蛋白尿（500 mg/d）、镜下血尿（尿红细胞 50/Hp）和（或）超声异常所示肾实质病变,.,27,肝肾综合征诊断标准变化（1996 vs 2005）,肌酐清除率：假阳性率高（因尿液收集误差） 急性肝病：HRS少见 肝硬化伴腹水： HRS多见 尿量、尿钠、尿渗透压血浆渗透压：常见于肝硬化伴急性肾小管坏死 血钠：失代偿性肝硬化常见,.,28,体会：急性肾损伤（AKI）与肝肾综合征（HRS）的异同,

12、HRS：肝硬化伴腹水，血肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾毒性药物等）影响 AKI：血肌酐突然增加26.4mol/L （0.3mg/dl），或增加50%（达到基线值的1.5倍），而不用除外其他因素影响（是否容量反应性），故包含HRS HRS vs AKI： HRS诊断表面容易，实际困难；而AKI 诊断不难，但处理须区别病因 AKI诊断设立的意义： 突出实用性,.,29,肝硬化伴低钠血症,.,30,AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用,肝硬化伴腹水血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关，AVP越高，无溶质水排出越少 在实验性肝硬化，AV

13、P分泌增加与水排出量减少相平行 在实验性肝硬化证实水通道2（即AVP调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强 已证实先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不会发生水排出障碍 使用vaptans（特异性AVP V2受体拮抗剂）可恢复大部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关,AVP：精氨酸加压素,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,.,31,图 肝硬化腹水患者AVP分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响,Gins P, et al. Hepatology,

14、2008, 48:1002-1010.,.,32,图4 血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的相互作用及与肝性脑病发病的可能关系,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,.,33,图 不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,.,34,表 临床使用治疗低钠血症的vaptans,*：已有在肝硬化患者中的亚分析报道,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,.,35,表 临床使用治疗低钠血症的v

15、aptans,*：治疗终点时血钠浓度升高5 mmol/L NR：未报道,.,36,肝衰竭的抗感染预防和治疗,.,37,图 肝硬化患者细菌感染、全身性感染和 多器官衰竭的发生机制,.,38,图 细菌移位、细菌感染、SIRS/全身性感染和 多器官衰竭的不同治疗方法的作用位点,注：SIRS，全身炎症反应综合征；VCs，血管收缩剂；ECAD，体外白蛋白过滤,.,39,图 对怀疑SBP患者的处理流程图,.,40,经验性的抗生素治疗：指针,培养提示有明确的分离菌株 肝性脑病恶化或II/III度肝性脑病 顽固性低血压 存在全身炎症反应综合征证据 体温38或36 白细胞计数1.2万或4 000/mm3 脉搏9

16、0次/分 等待肝移植者,ALFSG. Crit Care Med 2007, 35(11):2498-2508.,.,41,经验性的抗生素治疗：药物,首选覆盖革兰阳性菌和革兰阴性的广谱抗生素（如代头孢菌素） 静脉导管相关性脓毒症和/或MRSA感染推荐使用万古霉素 应用抗生素后未取得快速显效者应加用抗真菌药物 不推荐使用氨基糖苷类抗生素（肾毒性）,ALFSG. Crit Care Med 2007, 35(11):2498-2508.,.,42,脑水肿/脑病机制及其防治低温疗法的应用,.,43,图 1例慢性肝衰竭及帕金森病的横切T1-加权MR影像,可见两侧对称苍白球及前中脑之T1信号强化改变,R

17、ovira A, et al. Am J Neuroradiol, 2008,29:1612-1621,.,44,图 A.1例肝硬化病人伴肝性脑病时的横切T2-加权快速FLAIR影像 B.同一病人数月后（无肝性脑病）,可见两侧脑半球皮质脊髓对称性增强,Rovira A, et al. Am J Neuroradiol, 2008,29:1612-1621,.,45,图 1例56岁CHC肝硬化出现肝性脑病前后的MRI影像变化：白色物损害（WMLS）,Rovira A, et al. Am J Neuroradiol, 2008,29:1612-1621,.,46,表 低温疗法对心血管及脑血流动力

18、学的影响,注：* p0.05，*p0.01，*p0.001,Jalan R, et al. Gastroenterology, 2004, 127: 1338-1346,.,47,图 14例ALF及未控制颅内高压者经32C低温疗法后颅内压的变化,Vaquero J，et al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,.,48,表 急性肝衰竭（ALF）时低温疗法预防脑水肿和颅内高压的机制,Vaquero J，et al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,.,49,低温疗法治疗脑水肿/颅高压的机制,减少脑组织能量代谢（包括代谢和电生理成分） 可能抑制亚临床癫痫活动 脑血流及其自动调节的正常化 减轻无氧酵解及星状细胞的氧化应激 降低脑细胞外谷氨酸盐，并使脑渗透压正常化 逆转全身炎症反应综合征（SIRS） 降低一氧化氮代谢,Schilsky ML, et al. Clin Chest Med, 2009,30:71-81,.,50,镇静与镇痛,丙泊酚：应用较多 - 缺点：通过增加-氨基丁酸神经传递加重脑病 - 优点：恢复清醒的时间短于苯二氮卓类 可减少脑部血流并降低颅压 鸦片类制剂：推荐使用来防止或治