长链非编码RNA在心脏发育及心脏疾病中的研究进展论文

1、1 0 6 8 主堡! 坠鱼暨痘苤盍! ! ! ! 生! ! 旦筮塑鲞箜! ：塑! i ! 垦! 型型：旦! ! ! 翌! ! ! ! q ! ! ：y ! ! ：丝塑! ：! ! 长链非编码r n a 在心脏发育及心脏疾病中的研究进展 梁爽袁杰 “d n a 元素百科全书”计划数据显示，9 0 的人类基因 组具有转录功能。1 。1 。在人类基因组中，仅有不足2 的 r n a 具有编码蛋白的功能，其余的则是非编码r n a 【3 j 。非 编码r n a 分为长链非编码r n a ( 1 0 n gn o n c o d i n gr n a ， l n c r n a ) 和调控r n a

2、 类，后者包括近十余年渐渐熟知的小 干扰r n a 类( s i r n a ) 、微小r n a 类( m i r n a ) 及小核f _ _ = r n a 类等。既往对非编码r n a 的研究主要集中在m i r n a 上 ( 核苷酸长度 2 0 0 n t 、兼具5 端帽子以及3 端多聚腺苷酸尾结构，并可产生多 种剪接形式的转录本、7o 。与蛋白编码基因不同，l n c r n a 不 具备开放阅读框，密码子具有随机性，无法编码蛋白质。 l n c r n a 的低保守性o 常被作为其不具备功能性的证据，但 尽管总体保守性较低，研究过程中仍在l n c r n a 分子内部发 现了

3、许多较强的保守元件，这一发现为低保守性的l n c r n a 能够成为基因网络的重要调控元件提供了理论依据。 2 1 n c r n a 的功能特性：l n c r n a 能通过与多种核酸形成 复合物，作为共激活因子，以及直接干扰临近基因表达等方 式在表观遗传、转录以及转录后调控多个层次调节心脏发育 基因的表达一j 。l n c r n a 同时还可作为信号通路的调节剂、 表观遗传调控子和转录因子的“支架”、分子向导、分子诱 饵、分子“海绵”等，广泛调控生物体内包括免疫反应、细 胞凋亡、增殖分化、生长发育等在内的重要生命活动。，并 参与许多重要疾病的发生和发展“。 3 1 n c r n

4、a 的分类：根据与蛋白编码基因的相对位置关 系，l n c r n a 可分为5 种1 r ：( 1 ) 正义型，与蛋白编码基因的 外显子有部分重叠；( 2 ) 反义型，与蛋白编码基因的外显子 呈部分互补；( 3 ) 内含子型，位于蛋白编码基因的内含子中； ( 4 ) 双向型，与蛋白编码基因紧密相邻，但转录方向相反； d o i ：1 0 3 7 6 0 e m a j i s s n 0 2 5 3 3 7 5 8 2 0 1 6 1 2 0 1 7 基金项目：黑龙江省自然科学基金( d 2 0 1 2 6 6 ) 作者单位：1 5 0 0 0 0 哈尔滨医科大学附属第二医院心内科 通信作者

5、：袁杰，e m a i l ：1 3 9 3 6 3 3 6 0 6 1 1 6 3 c o r n 综述 ( 5 ) 基因间型，与邻近蛋白编码基因的距离在5k b 以上。 根据l n c r n a 在基因组调控网络中的功能，s c h o n r o c k 等。1 4 。将其分为4 类：( 1 ) 长链基因间非编码r n a ( 1 0 n g i n t e r g e n i cn c r n a ，l i n c r n a ) ；( 2 ) 天然反义转录本( n a t u r a l a n t i s e n s et r a n s c r i p t s ，n a t )

6、 ；( 3 ) 3 非编码区相关转录本 ( 3 u t r a s s o c i a t e dt r a n s c r i p t s ，u a r n a ) ；( 4 ) 增强子r n a 和超 保守元件( e n h a n c e rr n aa n du h r a e o n s e r v e d e l e m e n t s ，e r n a ) 。 二、l n c r n a 的分子机制 目前关于l n c r n a 分子机制的研究有限，已知的有4 种 类型。1 “：( 1 ) 信号型，i n c r n a 的转录状态本身可作为一种分 子信号，用以反映其所在基因组

7、对于内外环境刺激的响应情 况，如k c n q l o t l 、x i s t 等；( 2 ) 引导型，作为其反式调控的分子 基础，l n c r n a 首先参与形成核酸一蛋白复合体，进而引导复 合体定位至特定靶序列，如h o t a i r 、l i n c r n a p 2 1 ；( 3 ) 诱饵 型，l n c r n a 发挥分子诱饵的作用，捕获各种具有调控功能的 蛋白质( 如染色质修饰蛋白、转录因子等) ，通过避免蛋白质 因子与相应d n a 靶序列结合而阻碍其发挥生物学功能，如 g a s 5 、n e a t 2 、p a n d a 等；( 4 ) 支架型，l n c r

8、 n a 可作为衔接分 子，引导蛋白形成功能性的复合体，如a n r i l 等。 三、l n c r n a 与心脏发育 新一代测序技术的应用使得对比研究不同类型细胞在 同一发育阶段的转录过程成为可能，研究人员通过实验发 现，剔除l n c r n a 会导致谱系定型异常抑或胚胎干细胞多能 性丧失，印证了i n c r n a 在调控胚胎发育过程中起到至关重 要的作用。小鼠心脏的发育过程是中胚层的生心祖细胞 ( c a r d i a cp r o g e n i t o rc e l l ，c p c ) 和生血管细胞( a n g i o b l a s t ) ，历 经生心细胞诱导特化

9、、心管发生、心脏环化、左右不对称发育 和腔室特化生长等复杂的发育阶段，最终形成高度功能化的 三维生物组织的过程“。心脏发育受到多种高度保守基因 的精细调控。，并凭借这一基因网络对各类生理及病理过 程给出回应。基因调节异常将会导致心脏功能乃至结构的 异常，从而引发多种心血管疾病，l n c r n a 的发现拓宽了我们 对心脏发育调控方式的认知、1 。 1 1 n c r n a 与心肌细胞定向分化：l n c r n a 具有时空表 达特异性，是胚胎干细胞向心脏分化过程中的重要调控元 件。g r o t e 等【1 9 1 运用r n a s e q 检测了小鼠中胚层尾部、体 节、心脏、头部、

10、脊柱等6 种不同组织的l n c r n a 表达谱，发 现了一种在小鼠早期胚胎侧板中胚层特异表达的l n c r n a f e n d r r ( f o x f la d j a c e n tn o n c o d i n gd e v e l o p m e n t a lr e g u l a t o r y r n a ) 。随后g r o t e 等用转录终止信号替代f e n d r r 第1 个 外显子，使得其反义链下游基因f o x f l 的表达上调，削弱了 万方数据 生堡! 坠查簦疸蓥查! ! ! ! 生1 2 旦箜坐鲞箜! ! 塑堡丛! ! 型丛：旦! ! ! 坐!

11、 ! ! ! q ! ! ：! ! ! ：竺堕! ：! ! 心肌增殖功能，导致心脏和腹侧体壁发生畸形，胚胎大约在 1 3 7 5d 死亡。随后的补救实验中，上调f e n d r r 表达能有效 降低出生后小鼠的死亡率，证实了f e n d r r 是小鼠心脏正常 发育所必需的调控元件。 2 0 1 3 年，k l a t t e n h o f f 等2 0 。发现了一种仅在小鼠中特异表 达的l n c r n a ，被称为勇敢的心( b r a v e h e a r t ，简称b v h t ，也称 a k l 4 3 2 6 0 ) 。通过多胚胎于细胞差异研究方法发现，b v h t

12、异常表达时，小鼠胚胎干细胞无法分化成为心肌细胞、血管 平滑肌细胞以及内皮细胞，证明b v h t 是小鼠胚胎向心肌细 胞发育过程中不可或缺的调控元件。这些研究表明了 i n c r n a 在心肌细胞定向分化过程中起到了关键的作用。 2 i n c r n a 与心肌细胞功能分化：l i n c m d i 作为调控肌 肉分化的竞争性内源l n c r n a ，通过特异性吸附m i r 一1 3 3 和 m i r 1 3 5 ，调控决定因子样蛋白m a m l l 和转录因子肌细胞 特异性增强因子m e f 2 c 的表达，从而在肌肉的发育过程发挥 重要作用旧1 ：。m e f 2 c 是

13、第2 生心区心脏祖细胞形成小鼠心 肌细胞以及右心室发育过程中必不可少的调节转录因子，其 纯合突变会导致某些心肌相关基因表达缺失2 2 。及有心室形 成障碍，提示l i n c m d l 极有可能在促进心肌细胞功能分化 过程中也发挥重要作用。 遗传学的研究表明，n k x 2 5 是心肌细胞最早表达的特 异基因，可能通过调控作为成熟心肌细胞标志物之一的缝隙 连接蛋白从而影响心脏动作电位的产生及心脏收缩节 律2 。y a d a v a 等2 4 。通过对强直性肌营养不良转基因小鼠 模型研究发现强直性肌营养不良蛋白激酶( m y o t o n i c d y s t r o p h y p r

14、 o t e i nk i n a s e ，d m p k ) 的反义r n a 过表达，会导致n k x 2 5 上调以及缝隙连接蛋白4 0 和4 3 下调从而引起进程性心脏 传导阻滞，这一发现再次验证了l n c r n a 在心脏发育中不可 或缺的作用。 除了d m p k 的反义r n a 外，许多报道也证实了l n c r n a 能促进心肌细胞成熟，维持心肌正常收缩力。心肌肌球蛋白 重链包括o t m h c ( m y h 6 ) 和3 - m h c ( m y h 7 ) 2 种亚型，心 脏发育过程中，胚胎期以收缩频率慢但能量利用率高的 m y h 7 为主，出生后随着心肌

15、成熟及心肌能量代谢方式的改 1 0 6 9 变，收缩力更强的m y h 6 成为心肌主要组分。h a d d a d 等 发现大鼠中存在3 - m h c 的反义型i n c r n a ，该l n c r n a 通过 抑制3 - m h c 启动子功能下调3 - m h c 表达，同时促进 o 【m h c 表达，从而对心肌细胞向功能性心肌成熟分化的过 程发挥调节作用。 四、i n c r n a 与心脏疾病 全基因组关联性分析( g w a s ) 发现，人类基因多态性位 点很大一部分位于基因组的非编码区域，从而为i n c r n a 参 与疾病的发生、发展提供了理论假说的基础。心血管

16、疾病发 生的重要机制是心脏相关转录因子的突变和功能失调，由于 i n c r n a 与心脏基因调控网络密切相关，因而l n c r n a 在心脏 疾病的发生发展过程中担任的角色仍需进一步探究。研究 心脏基因调控网络有助于为进一步揭示心脏发育的调控机 制和应用新的临床诊疗手段提供确切证据。部分与心脏发 育及心脏疾病发生发展相关的i n c r n a 详见表1 。 1 1 n c r n a 与冠状动脉粥样硬化性心脏病：a n r i l 是细 胞周期激酶抑制因子4 b 位点的反义l n c r n a ，由i n k 4 b a r f i n k 4 a 的长链非编码基因转录而来。其变异

17、与冠状动 脉疾病的风险相关，其剪切亚型及表达水平与动脉粥样硬化 指数及冠心病密切相关。基于此，a n r i l 可能作为评价冠心 病及其并发症发生风险的临床指标、2 ”。 t s a i 等。27 首次发现了具有反式转录调控作用的 i n c r n a h o t a i r ，其具有作为多梳蛋白抑制复合物2 ( p r c 2 ) 和l y s i n e s p e c i f i cd e m e t h y l a s el ( l s d l ) 复合物支架 的功能，并能够凭借表达水平反映疾病状态。随后杨渝佳 等2 虬应用荧光定量聚合酶链反应( q r t p c r ) 分别检

18、测对照 组及冠心病组患者的h o t a i r 水平，结果显示冠心病组患者 血浆中h o t a i r 的水平升高。越来越多的研究证实l n c r n a 与冠心病间存在密不可分的联系，提示i n c r n a 可作为冠心 病诊断的生物标志物，探究其作用机制将对心脏疾病的诊断 治疗有所助益。 2 1 n c r n a 与先天性心脏病：s o n g 等一9 用l n c r n a 特异 微阵列方法对1 7 2 0 周龄的胎儿室间隔缺损( v e n t r i c u l a r s e p t a ld e f e c t ，v s d ) 标本l n c r n a 表达谱情况

19、进行检测并与正 表1心脏发育及心脏疾病相关的长链非编码r n a ( i n c r n a ) 万方数据 1 0 7 0 史堡! 坚查暨疸盘查! ! ! ! 生! ! 旦箜丝鲞箜! ! 塑垦! i ! 堡! 旦型：塑! ! ! 坐! 旦! ! ! ! ：! ! ：竺丛! ：! ! 常的人类胚胎心脏组织转录谱进行比较，发现v s d 心脏组 织中8 8 0 种l n c r n a 表达上调，6 2 8 种l n c r n a 表达下调，表 明i n c r n a 与先天性心脏病的发生密切相关。c a r r i o n 等0 。 则发现p 一链蛋白( p - c a t e n i n

20、) 能通过降低h o t a i r 表达水平 导致主动脉瓣钙化，表明h o t a i r 在主动脉瓣二叶化畸形过 程中同样发挥调控作用。 3 1 n c r n a 与心肌疾病：类固醇受体r n a 激活子( s t e r o i d r e c e p t o rr n aa c t i v a t o r ，s r a ) 兼具编码类固醇受体r n a 激活 子蛋白及非编码转录功能”“，其蛋白能通过与自身的r n a 构成复合物而促进成肌细胞分化2 ：。f r i e d r i c h s 等”3 还发 现，s r al n c r n a 基因所在的5 q 3 1 2 - 3 区

21、域存在基因连锁不 平衡现象，并在扩张型心肌病家系研究中得到证实。当利用 干扰核酸m o r p h o l i n o 下调s r ai n c r n a 表达时可引起斑马鱼 心脏收缩功能障碍，提示s r al n c r n a 在扩张型心肌病的发 病机制中具有重要作用。 4 1 n c r n a 与心肌肥厚：最近有文献报道l n c r n a 通过干 预m i r n a 的表达进而控制心肌细胞凋亡进程，调控心肌肥 厚的发生l3 4 j 。w a n g 等、3 5 。在低氧条件培养的心肌细胞中鉴 定出a k 0 2 9 5 4 7 、a k 0 4 1 1 7 6 、a k 0 1

22、 7 1 2 1 以及a k 0 1 8 4 1 64 种下 调表达的l n c r n a 。其中，a k 0 1 7 1 2 1 因能结合m i r 一5 3 9 ，通 过阻碍m i r 一5 3 9 与线粒体内膜抗增殖蛋白p h b 2 的结合过 程避免线粒体凋亡、削减缺血再灌注损伤而被称为心脏凋亡 相关l n c r n a 。李培峰课题组同时在血管紧张素诱导的 小鼠心肌肥厚模型中发现了心肌肥厚相关l n c r n a a k 0 4 8 4 5 l l 36 。( c h r f ) 。其作为内源性海绵体，能结合具有 拮抗心肌肥厚作用的m i r n a - 4 8 9 ，通过下调

23、胞浆中游离的 m i r n a - 4 8 9 水平，竞争性抑制m i r n a - 4 8 9 与下游靶基因髓 样分化因子8 8 ( m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r8 8 ，m y d 8 8 ) 结 合，进而激活经典核因子( n f ) 一k b 信号通路来调控心肌 肥厚。 5 i n c r n a 与心肌纤维化：j i a n g 和n i n g 口n 通过分析血管 紧张素处理的大鼠成纤维细胞l n c r n a 表达谱探究其在 心脏成纤维化过程中的作用，发现大约有3 0 0 个i n c r n a

24、比 对照组上调2 倍以上。张传寿等1 3 “则通过建立糖尿病心肌 纤维化细胞模型得出了l n c r n aa k 0 1 4 8 4 2 和b f 6 0 7 9 7 5 在 糖尿病性心肌和糖尿病性心肌纤维化细胞模型中一致上调 表达的结论。上述实验从不同层面证实了l n c r n a 是调控 心肌纤维化的关键元件。 6 1 n c r n a 与心力衰竭：h a n 等3 _ 在心力衰竭小鼠模型 中发现m y h 7 反义转录本( 又称m y h e a r t 或m h r t ) 是一种心 脏保护性l n c r n a 。高水平表达b r g l1 4 0 l ，通过使之与组蛋白 去

25、乙酰化酶( h d a c ) 及多腺苷二磷酸核糖聚合酶( p a r p ) 结 合，可阻断b r g l 与d n a 结合，从而使m h r t 恢复至正常水 平，阻滞心力衰竭发展。 k u m a r s w a m y 等【4 1 。对急性心肌梗死后出现慢性心力衰 竭的患者进行研究，发现了能预测心脏重构的i n c r n a ( 1 0 n g i n t e r g e n i cn o n c o d i n g r n a p r e d i c t i n g c a r d i a cr e m o d e l i n g ， l i p c a r ) 。其水平独立于性

26、别、年龄等因素之外，与心脏重 构密切相关，随着表达水平增高，死亡事件发生率亦呈增高 趋势。这说明l i p c a r 是一种心脏重构的生物标志，将来可 作为心力衰竭预后的生物标志物。 五、l n c r n a 研究的总结与展望 随着研究者们的广泛关注，l n c r n a 在分子代谢、细胞分 化等领域中的重要作用已被逐步揭示。哺乳动物的心脏经 历了移动、旋转、细化等复杂的发育过程，最终形成具有完善 功能的四腔心脏4 “，需要多种相关因子的配合与调控。基 因相关技术的应用使我们发现既往被视为基因组转录“噪 音”的l n c r n a 也可能通过多种机制参与干细胞向心脏谱系 细胞定向分化、

27、心肌发育及心脏疾病发生发展等过程。随着 l n c r n a 的作用机制和功能地进一步揭示，将会出现更加个 体化而有效的靶向治疗措施，从而推动临床医学的发展。 参考文献 1 e n c o d ep r o j e c tc o n s o r t i u m a ni n t e g r a t e de n c y c l o p e d i ao fd n a e l e m e n t si nt h eh u m a ng e n o m e j n a t u r e ，2 0 1 2 ，4 8 9 ( 7 4 1 4 ) ： 5 7 - 7 4 d o i ：1 0 1 0 3

28、 8 n a t u r e l1 2 4 7 2 b a t i s t ap j ，c h a n gh y l o n gn o n c o d i n gr n a s ：c e l l u l a ra d d r e s s c o d e si nd e v e l o p m e n ta n dd i s e a s e j c e l l ，2 0 1 3 ，1 5 2 ( 6 ) ： 1 2 9 8 - 1 3 0 7 d o i ：1 0 0 1 6 j c e l l 2 0 1 3 0 2 0 1 2 3 c a r n i n c ip ，k a s u k a

29、w at ，k a t a y a m as ，e ta 1 t h et r a n s c r i p t i o n a l l a n d s c a p eo ft h em a m m a l i a ng e n o m e j s c i e n c e ，2 0 0 5 ，3 0 9 ( 5 7 4 0 ) ：1 5 5 9 - 1 5 6 3 d 0 1 ：1 0 1 1 2 6 s c i e n c e 1 11 2 0 1 4 4 s m a l le m ，f r o s ti l l ，o l s o ne n m i c r o r n a sa d dan e

30、 wd i m e n s i o n t oc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s ej1 c i r c u l a t i o n ，2 0 1 0 ，1 2 1 ( 8 ) ：1 0 2 2 一 1 0 3 2 d o i ：1 0 11 6 1 c i r c u l a t l 0 n a h a 1 0 9 8 8 9 0 4 8 5 m e r c e rt r ，m a t t i c kj s s t r u c t u r ea n df u n c t i o no fl o n gn o n e o d i n g r n a s

31、i ne p i g e n e t i cr e g u l a t i o n j n a ts t r u c tm o lb i o l ，2 0 1 3 ，2 0 ( 3 ) ：3 0 0 - 3 0 7 d o i ：1 0 1 0 3 8 n s m b 2 4 8 0 6y o o nj h ，a b d e l m o h s e nk ，s r i k a n t a ns ，e t a 1 l i n c r n a - p 2 l s u p p r e s s e st a r g e tm r n at r a n s l a t i o n j m o lc e

32、l l ，2 0 1 2 ，4 7 ( 2 ) ： 6 4 8 - 6 5 5 7 d e r r i e nt ，j o h n s o nr ，b u s s o t t ig ，e ta 1 t h eg e n c o d ev 7 c a t a l o go fh u m a nl o n gn o n c o d i n gr n a s ：a n a l y s i so ft h e i rg e n e s t r u c t u r e ，e v o l u t i o n ，a n de x p r e s s i o n j g e n o m er e s ，2 0

33、 1 2 ，2 2 ( 9 ) ：1 7 7 5 1 7 8 9 d o i ：1 0 11 0 1 g r 1 3 2 1 5 9 1 11 8 m a t t i c kj s t h eg e n e t i cs i g n a t u r e so fn o n c o d i n gr n a s j p l o s g e n e t ，2 0 0 9 ，5 ( 4 ) ：e 1 0 0 0 4 5 9 d o i ：1 0 1 3 7 l j o u m a l p g e n 1 0 0 0 4 5 9 9 k o r n i e n k oa e ，g u e n z lp

34、 m ，b a r l o wd p ，e la 1 g e n er e g u l a t i o nb y t h ea c to f l o n gn o n - c o d i n gr n at r a n s c r i p t i o n j b m cb i o l ， 2 0 1 3 1 l ：5 9 d o i ：1 0 1 1 8 6 1 7 4 1 - 7 0 0 7 1 1 - 5 9 1 0 s c h e u e r m a n nj c b o y e rl a g e t t i n gt ot h eh e a r to ft h em a t t e r

35、 ： l o n gn o n c o d i n gr n a si nc a r d i a cd e v e l o p m e n ta n dd i s e a s e j e m b oj ，2 0 1 3 ，3 2 ( 1 3 ) ：1 8 0 5 一1 8 1 6 d o t ：l o 1 0 3 8 e m b o j 2 0 1 3 1 3 4 1 1 k r e t zm ，s i p r a s h v i l iz ，c h uc ，e ta 1 c o n t r o lo fs o m a t i ct i s s u e d i f f e r e n t i

36、a t i o nb yt h el o n gn o n c o d i n gr n at i n c r j n a t u r e ， 2 0 1 3 4 9 3 ( 7 4 3 1 ) ：2 3 l - 2 3 5 d o i ：1 0 1 0 3 8 n a t u r e l l 6 6 1 1 2 n gs y ，l i nl ，s o h b s ，e ta 1 l o n gn o n c o d i n gr n a s i n d e v e l o p m e n ta n dd i s e a s eo ft h ec e n t r a ln e r v o u

37、ss y s t e mj t r e n d s g e n e t ，2 0 1 3 ，2 9 ( 8 ) ：4 6 1 - 4 6 8 d o i ：1 0 1 0 1 6 j r i g 2 0 1 3 0 3 0 0 2 1 3 r i n nj l ，c h a n gh y g e n o m er e g u l a t i o nb yl o n gn o u c o d i n gr n a s j 1 a n n ur e vb i o e h e m ，2 0 1 2 ，8 1 ：1 4 5 1 6 6 d o i ：1 0 1 1 4 6 a n n u r e v

38、b i o c h e m - 0 5 1 4 1 0 - 0 9 2 9 0 2 1 4 s c h o n r o c kn ，h a r v e yr p ，m a t t i c kj s l o n gn o n c o d i n gr n a si n c a r d i a cd e v e l o p m e n ta n dp a t h o p h y s i o l o g y j c i r cr e s ，2 0 1 2 ， 万方数据 生堡! 坠血笪痘苤盍! ! ! ! 生1 2 旦笠丝鲞笠! ! 塑丛! 垦! 趔! ! ：望! ! ! 里! 竺! q ! ! ：y

39、 ! ! ：竺丛! ：! ! l ll ( 1 0 ) ：1 3 4 9 1 3 6 2 d o i ：1 0 11 6 l c i r c r e s a h a 11 2 2 6 8 9 5 3 15 w a n gk c ，c h a n gh y m o l e c u l a rm e c h a n i s m so fl o n gn o n c o d i n g r n a s j m o lc e l l ，2 0 1 i ，4 3 ( 6 ) ：9 0 4 - 9 1 4 d o i ：1 0 1 0 1 6 j m o l c e l 2 0 1 1 0 8 0 1 8

40、 16 s r i v a s t a v ad m a k i n g o r b r e a k i n g t h eh e a r t ：f r o ml i n e a g e d e t e r m i n a t i o nt om o r p h o g e n e s i s j c e l l ，2 0 0 6 ，1 2 6 ( 6 ) ：1 0 3 7 一 1 0 4 8 d o i ：1 0 1 0 1 6 i c e l l 2 0 0 6 0 9 0 0 3 1 7 d a v i d s o ne h e r w i nd h g e n er e g u l a

41、 t o r yn e t w o r k sa n dt h e e v o l u t i o no fa n i m a lb o d yp l a n sji s c i e n c e ，2 0 0 6 ，3 1 1 ( 5 7 6 2 ) ： 7 9 6 8 0 0 d o i ：1 0 1 1 2 6 s c i e n c e 1 l1 3 8 3 2 1 8 x uj ，b a tj ，z h a n gx ，e la 1 ac o m p r e h e n s i v eo v e r v i e wo f i n c r n aa n n o t a t i o nr

42、e s o u r c e sj b r i e fb i o i n f o f m 2 0 1 6 d o i ： 1 0 1 0 9 3 b i b b b w 0 1 5 fl9 g r o t ep w i t t l e rl ，h e n & i xd ，e ta 1 t h et i s s u e s p e c i f i ci n c r n a f e n d r ri sa ne s s e n t i a lr e g u l a t o ro fh e a r ta n db o d yw a l ld e v e l o p m e n t i nt h em

43、o u s e j d e vc e l l ，2 0 1 3 ，2 4 ( 2 ) ：2 0 6 2 1 4 d 0 1 ：1 0 1 0 1 6 i d e v c e l 2 0 1 2 1 2 0 1 2 f2 0 k l a t t e n h o f fc a s e h e u e r m a n nj c ，s u r f a c el e ，e ta 1 b r a v e h e a r t ， al o n gn o n c o d i n gr n ar e q u i r e df o rc a r d i o v a s c u l a rl i n e a g e

44、 c o m m i t m e n t j c e l l ，2 0 1 3 ，1 5 2 ( 3 ) ：5 7 0 - 5 8 3 d o i ：1 0 1 0 1 6 i c e l l 2 0 1 3 0 1 0 0 3 21 c e s a n am ，c a c e h i a r e l l id ，l e g n i n ii ，e ta 1 al o n gn o n c o d i n g r n ac o n t r o l sm u s c l ed i f f e r e n t i a t i o nb yf u n c t i o n i n ga sac o m

45、 p e t i n g e n d o g e n o u sr n a j 1 c e l l ，2 0 1 l ，1 4 7 ( 2 ) ：3 5 8 3 6 9 d o i ：1 0 1 0 1 6 i c e l l 2 0 1 1 0 9 0 2 8 2 2 l i nq ，s c h w a r zj ，b u c a n ac ，e ta 1 c o n t r o lo fm o o s ec a r d i a c m o r p h o g e n e s i sa n dm y o g e n e s i sb yt r a n s c r i p t i o nf a

46、 c t o rm e f 2 c j s c i e n c e 1 9 9 7 2 7 6 ( 5 3 1 7 ) ：1 4 0 4 1 4 0 7 2 3 p r a d h a nl ，g o p a ls ，l is ，e ta 1 i n t e r m o l e c u l a ri n t e r a c t i o n so f c a r d i a c t r a n s c r i p t i o n f a c t o r sn k x 2 5a n dt b x 5 j 】 b i o c h e m i s t r y ，2 0 1 6 ，5 5 ( 1 2 )

47、 ：1 7 0 2 1 7 1 0 d o i ：1 0 1 0 2 1 a c s b i o e h e m 6 b 0 0 1 7 1 2 4 y a d a v ar s ，f r e n z e l - m c c a r d e l lc d ，y uq ，e ta 1 r n at o x i c i t yi n m y o t o n i cm u s c u l a rd y s t r o p h yi n d u c e sn k x 2 - 5e x p r e s s i o n j n a t g e n e t ，2 0 0 8 ，4 0 ( 1 ) ：6 1

48、6 8 d o i ：1 0 1 0 3 8 n g 2 0 0 7 2 8 2 5 h a d d a df b o d e l lp w ，q i na x ，e ta 1 r o l eo fa n t i s e n s er n ai n c o o r d i n a t i n gc a r d i a cm y o s i n h e a v yc h a i ng e n es w i t c h i n g j j b i o lc h e m ，2 0 0 3 ，2 7 8 ( 3 9 ) ：3 7 1 3 2 - 3 7 1 3 8 d o i ：1 0 1 0 7 4

49、 j b c m 3 0 5 9 11 2 0 0 2 6 b o e h e n e kg ，h i s l e rr ，e lm n e ，e ta 1 t h el a r g en o n - c o d i n g r n aa n r i l ，w h i c hi sa s s o c i a t e d w i t ha t h e r o s c l e r o s i s ， p e r i o d o n t i f i sa n ds e v e r a lf o r m so fc a n c e r r e g u l a t e sa d i p o r i v

50、a m p 3a n dc 1 l o r f l 0 j h u mm o lg e n e t ，2 0 1 3 ，2 2 ( 2 2 ) ： 4 5 1 6 - 4 5 2 7 d o i 1 0 1 0 9 3 h m g d d t 2 9 9 2 7 t s a im c ，m a n o ro ，w a ny ，e la 1 l o n gn o n c o d i n gr n aa s m o d u l a rs c a f f o l do fh i s t o n em o d i f i c a t i o nc o m p l e x e s j s c i e n

51、 c e ， 2 0 1 0 ，3 2 9 ( 5 9 9 2 ) ：6 8 9 - 6 9 3 d o i ：1 0 1 1 2 6 s c i e n c e 1 1 9 2 0 0 2 2 8 杨渝佳，蔡越，张小群，等血浆h o t a i r 在冠状动脉粥样硬 化性心脏病的表达及诊断价值 j 现代生物医学进展，2 0 1 5 ， 1 5 ( 1 4 ) ：2 6 1 7 - 2 6 2 0 d o i ：1 0 1 3 2 4 1 j c n k i p m b 2 0 1 5 1 4 0 0 5 2 9 s o n gg ，s h e ny ，z h uj ，e ta 1 i n t

52、 e g r a t e da n a l y s i so fd y s r e g u l a t e d i n c r n ae x p r e s s i o ni n f e t a lc a r d i a ct i s s u e sw i t hv e n t f i c u l a rs e p t a l d e f e c t j p l o so n e ，2 0 1 3 ，8 ( 1 0 ) ：e 7 7 4 9 2 d o i ：1 0 1 3 7 1 1 0 7 l j o u r n a l p o n e 0 0 7 7 4 9 2 3 0 c a r r

53、i o nk ，d y oj ，p a t e lv ，e ta 1 t h el o n gn o n c o d i n gh o t a i r i sm o d u l a t e db yc y c l i cs t r e t c ha n dw n t 1 3 - c a t e n i ni nh u m a n a o r t i ( v a l v ec e l l sa n di san o v e lr c p r e s s o ro fc a l c i f i c a t i o ng e n e s j p l o so n e ，2 0 1 4 ，9 ( 5

54、) ：e 9 6 5 7 7 d o t ：1 0 1 3 7 l j o u r n a l p o n e 0 0 9 6 5 7 7 3 1 c o l l e ys m ，l e e d m a np j s t e r o i dr e c e p t o rr n aa c t i v a t o r an u c l e a r r e c e p t o rc o r e g u l a t o rw i t hm u l t i p l ep a r t n e r s ：i n s i g h t sa n dc h a l l e n g e s j b i o e h

55、i m i e ，2 0 11 ，9 3 ( 1 1 ) ：1 9 6 6 一1 9 7 2 d o i ：1 0 1 0 1 6 j b i o c h i 2 0 1 1 0 7 0 0 4 3 2 c a r e t t ig ，s c h i h zr l ，d i l w o r t hf j ，e ta 1 t h er n ah e l i c a s e s p 6 8 p 7 2a n dt h en o n c o d i n gr n as r aa r ec o r e g u l a t o r so fm y o d a n ds k e l e t a lm u

56、s c l ed i f i e r e n t i a t i o n j 】d e vc e l l ，2 0 0 6 ，l l ( 4 ) ： 5 4 7 5 6 0 d o i ：1 0 1 0 1 6 j d e v c e l 2 0 0 6 0 8 0 0 3 3 3 f r i e d r i c h sf ，z u g c kc ，r a u c hg j ，e ta 1 h b e g f ，s r a i ，a n d i k ：t h r e ec o s e g r e g a t i n gg e n e sa sd e t e r m i n a n t so f

57、e a r d i o m y o p a t h y j g e n o m er e s ，2 0 0 9 ，1 9 ( 3 ) ：3 9 5 - 4 0 3 d o i ：1 0 1 1 0 1 g r 0 7 6 6 5 3 1 0 8 3 4 s o n gc ，z h a n gj ，l i uy ，e ta 1 c o n s t r u c t i o na n da n a l y s i s o f e a r d i a ch y p e l l r o p h y a s s o c i a t e di n c r n a - m r n an e t w o r k

58、b a s e do n c o m p e t i t i v ee n d o g e n o u sr n ar e v e a lf u n c t i o n a ll n c r n a si nc a r d i a c h y p e d r o p h y j o n c o t a r g e t ，2 0 1 6 ，7 ( 1 0 ) ：1 0 8 2 7 - 1 0 8 4 0 d o i ： 1 0 1 8 6 3 2 o n c o t a r g e t 7 3 1 2 3 5 w a n gk ，l o n gb ，z h o ul y ，e la 1 c a r ll n c r n ai n h i b i t s a n o x i a i n d u c e d m i t o c h o n d r i a lf i s s i o na n d a p o p t o s i s i n e a r d i o m y o e y t e sb yi m p a i r i n gm i r - 5 3 9 - d e p e n d e n t p h b 2 d o w n r e