药理学讨论课-抗动脉粥样硬化的合理治疗

抗动脉粥样硬化的合理治疗学习目标1.熟悉动脉粥样硬化的形成过程、病理生理基础及影响因素。2.了解高血脂与动脉粥样硬化的关系。3.掌握抗动脉粥样硬化药物的作用机制及分类。4.熟悉抗动脉粥样硬化药物的应用及研究进展。案例分析患者林某，女，55岁，因“头昏、心前区不适10天”收住。10天前出现头昏，心前区不适，血压190/90mmHg高，经自行用抗高血压药后症状不能缓解，血压波动在130-145/80-100mmHg，遂入我院。入院检查：血压145/95mmHg,总胆固醇7.82mmol/L（2.8-5.7）高，甘油三酯3.66mmol/L(0.29-1.83)高,载脂蛋白A1.68g/L(1-1.6)略高,载脂蛋白B1.45g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.78mmol/L(1.5-3.3)。心脏超声提示：①左室壁增厚，室间隔活动幅度减弱；②左室舒张功能降低。冠状动脉造影提示：左冠状动脉前降支中段狭窄达60%，第一对角支开口处狭窄20%，左回旋支中段狭窄50%；右冠状动脉内膜不光滑，中段狭窄30%。既往病史：血压患者于10年前因头疼就诊于当地医院，血压18.7/12.7kPa(160/95mmHg)高，口服复方降压片后，血压可稳定于18/12kPa(135/90mmHg)高，症状消失后即停药。结合你所学知识，分析本病的初步诊断是什么？有何诊断标准？高血压、高血脂合并冠状动脉粥样硬化心脏病（冠心病，常见症状为心绞痛）。诊断标准：高血压：血压145/95mmHg（正常范围90~140/60~89mmHg）高血脂：总胆固醇7.82mmol/L（2.8-5.7）高，甘油三酯3.66mmol/L(0.29-1.83)高,载脂蛋白A1.68g/L(1-1.6)略高,载脂蛋白B1.45g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.78mmol/L(1.5-3.3)冠心病：心脏超声提示：①左室壁增厚，室间隔活动幅度减弱；②左室舒张功能降低。冠状动脉造影提示：左冠状动脉前降支中段狭窄达60%，第一对角支开口处狭窄20%，左回旋支中段狭窄50%；右冠状动脉内膜不光滑，中段狭窄30%。冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病机制是什么？冠状动脉发生粥样硬化是否即发生冠心病，一定程度上取决于冠状动脉粥样硬化造成血管腔狭窄的程度。病理学上常按狭窄最严重部位的横断面采用四级分类法，III级管腔狭窄面积为51%～75%，与冠心病的发生有直接关系。除此之外更重要的取决于粥样斑块的稳定性。当冠状动脉粥样硬化引起心肌缺血、缺氧的功能性和器质性病变，便称为冠状动脉粥样硬化性心脏病。动脉粥样硬化的发病有哪些危险因素？肥胖，吸烟，饮酒，高血压，高血脂，糖尿病，心脏病，高同型半胱氨酸血症，炎症，种族遗传等。4.高血脂如何影响动脉动脉粥样硬化的发生？各种危险因素导致血管内皮细胞结构和（或）功能障碍，血管壁通透性增加，高脂血中脂质向内膜下转运增加，血脂异常沉积到血管壁，伴随有炎性细胞浸润（如单核-巨噬细胞，T淋巴细胞，肥大细胞等），中膜平滑肌细胞迁移增值，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成动脉粥样硬化斑块，渐进性地使动脉粥样硬化。5.高血压如何影响动脉粥样硬化的发生？高血压动脉压增高时的切应力和侧壁压力改变造成血管内膜损伤，同时血压升高促使血浆脂质渗入血管内皮细胞，血管内皮细胞可分泌多种活性物质,并通过激活血管紧张素转换酶活性,产生血管紧张素Ⅱ,引起血管收缩，因此引起血小板聚积和平滑肌细胞增生，炎症反应启动，泡沫细胞形成，脂质核不断增大，导致动脉粥样硬化斑块形成，发生动脉粥样硬化。动脉粥样硬化除了累及心脏还会对机体哪些器官造成影响？大脑：脑动脉粥样硬化的好发部位为大脑中动脉及基底动脉。因长期供血不足可致脑组织萎缩。患者智力低下。如合并血栓形成时，脑组织发生长软化，病人表现为失语、偏瘫甚至死亡。脑动脉的粥样硬化有时可导致小动脉瘤的形成，若破裂可发生脑出血。肾脏：肾动脉粥样硬化在临床并不多见，可发生于肾动脉开口处、叶间动脉和弓形动脉，由于病变的动脉管腔狭窄甚至阻塞，可引起肾梗死，梗死灶机化后形成单个或多个较大的凹陷性瘢痕，瘢痕较多时，使肾体积变小，称为肾动脉粥样硬化性固缩肾，若发生于两侧肾脏，两肾病变可不对称。主动脉：主动脉粥样硬化病变好发于主动脉的后壁及其分支开口处，以腹主动脉病变最为严重，其后依次为胸主动脉、主动脉弓和升主动脉。病变严重者，因中膜萎缩及弹力板断裂使管腔变得薄弱，受血压作用易形成动脉瘤，动脉瘤破裂可致致命性大出血。四肢动脉：动脉粥样硬化以下肢动脉为重，常发生在髂动脉、股动脉及前后胫动脉。当较大的动脉管腔狭窄时，可引起下肢供血不足，下肢疼痛而不能行走，但休息后好转，即所谓间歇性跛行。当肢体长期慢性缺血时，可引起萎缩。当管腔完全阻塞，侧支循环又不能代偿时，可导致缺血部位的干性坏疽。肠系膜动脉：当动脉管腔狭窄甚至阻塞时，患者可有剧烈腹痛、腹胀和发热等症状，可导致肠梗死、麻痹性肠梗阻及休克等严重后果。常用抗动脉粥样硬化药物有哪几类？各自的作用机制是什么？有何代表药物？调血脂药：HMG-CoA还原酶抑制药：调血脂作用机制：胞液中的HMG-CoA还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原成甲羟戊酸（MVA），进一步经鲨烯合成胆固醇。氟伐他汀能同时阻断HMG-CoA还原酶的底物和产物，进而抑制MVA生成胆固醇；非调血脂作用：改善内皮功能失调、抑制白细胞-内皮细胞反应、抗氧化作用、稳定斑块、抗血栓作用、抑制血管平滑肌细胞的增殖、肾保护作用。代表药物：阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。胆汁酸螯合剂：能明显降低血浆TC和LDL-C浓度，轻度增高HDL浓度。胆汁酸螯合剂进入肠道后不能被吸收，在肠道内与胆汁酸呈不可逆结合，因而阻碍胆汁酸的肠肝循环，促进其从肠道排出，减少了胆汁酸中胆固醇的重吸收，同时解除了胆汁酸对7α-羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆汁酸转化，血浆和肝脏中胆固醇的含量降低，进而使肝细胞膜上LDL受体数目代偿性增多，活性增强，通过LDL受体途径使血浆中LDL清除增多。代表药物：考来烯胺、考来替泊。烟酸类：有较全面的调脂作用，抑制肝TG的产生和VLDL的分泌，而降低TC、LDL-C、TG及Lp（a），升高HDL-C。主要机制是抑制cAMP的形成，引起激素敏感性酯酶活性降低，直接抑制脂肪分解，导致血液中FFA浓度下降，增强脂蛋白脂肪酶的活性（LPL），加速CM和VLDL中的TG水解为FFA和甘油，因而其降TG的作用明显。代表药物：烟酸、阿西莫司。贝特类：调脂作用机制：口服后能明显降低患者血浆VLDL、TG含量，升高HDL。通过抑制乙酰CoA羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏，从而减少肝脏合成TG和VLDL；通过抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，减少FFA的生成和肝脏中VLDL的合成和分泌。代表药物：非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特。抗氧化剂普罗布考：抗氧化作用：进入体内后分布于各种脂蛋白，自身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少过氧化脂质的产生；调血脂作用：使血浆TC和LCL-C下降，加速胆固醇逆向转运，抑制ox-LDL的生成，阻滞动脉粥样硬化病变的发展。维生素E：可清除氧自由基或过氧化脂质，或抑制磷脂酶A2和脂氧酶。多烯脂肪酸类调血脂作用：能明显降低VLDL和TG，轻度升高HDL；抑制血小板聚集，改善血液流变量；抗血管平滑肌细胞增殖作用，防止动脉粥样硬化的发生；舒张血管，降低血管；抗炎作用。代表药物：n-3型多烯脂肪酸、n-6型多烯脂肪酸。黏多糖和多糖类降低TC、LDL、TG和VLDL，升高HDL，具有调血脂作用；对动脉血管内皮有高度亲和性，可拮抗多种血管活性物质，保护血管内皮；阻止白细胞向血管内皮黏附及向内皮下转移，抑制炎症反应；阻滞平滑肌细胞的增殖和迁移；加强酸性成纤维细胞生长因子的促微血管形成作用；抗血栓形成。代表药物：低分子量肝素、天然类肝素。针对你对病人的诊断并结合所学知识，请给出合理的药物治疗方案？有何依据？药物治疗方案：针对高血压：选用β受体阻断药如普萘洛尔、美托洛尔等，长期应用不仅降压安全，有效，价廉，而且能降低心血管并发症如脑卒中和心肌梗死的发生率和死亡率。针对高血脂：选用HMG-CoA还原酶抑制药如氟伐他汀、阿托伐他汀等，长期应用可促进动脉粥样硬化斑块的消退，减轻冠状动脉狭窄程度。不良反应少而轻。抗血小板治疗：选用阿司匹林，防止血小板凝聚形成血栓，小剂量可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死等，能减少缺血性心脏病发作和复发的危险。针对心绞痛：可选用硝酸酯类、β受体阻断药、钙通道阻滞剂等，主要是降低心肌耗氧量，扩张冠状动脉，增加缺血区心肌供血供氧，保护缺血心肌细胞。依据：从冠心病的危险因素和发病机制入手，减少危险因素如高血压、高血脂对动脉粥样硬化的消极作用，在发病机制中找药物作用靶点，提高药物利用效率，缓解症状，再考虑预防性用药，主要目的就是增加冠状动脉血供和减少心肌氧耗使心肌供氧和耗氧达到新的平衡，尽最大努力挽救缺血心肌减低病死率。还要注意对冠心病危险因素的治疗如降压治疗、调脂治疗、治疗糖尿病、戒烟、禁酒等。诊断：①高血压；②冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定性心绞痛。治疗：给予阿托伐他丁40mg,1次/晚、阿司匹林100mg,1次/天，美托洛尔25mg,2次/天，治疗两周，症状明显缓解。继续治疗四周后，血压130/70mmHg，血脂检查：总胆固醇5.79mmol/L（2.8-5.7），甘油三酯3.58mmol/L(0.29-1.83),载脂蛋白A1.58g/L(1-1.6),载脂蛋白B1.42g/L（0.5-1.1），脂蛋白α2.61mmol/L(1.5-3.3)，血总胆固醇降低明显，接近正常值范围。即带药出院维持治疗。问题：该患者选用他汀类降血脂药的理论依据是什么？TC或LDL升高是冠心病的主要危险因素，而本类药物口服后可剂量依赖性地降低血浆TC和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，大剂量时可降低血浆TG，轻度升高HDL-C水平，呈现较好的调血脂作用。长期应用可促进动脉粥样硬化斑块的消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。他汀类的多效性作用如抑制新生血管内膜炎症，抗血小板和抗血栓作用及改善内皮细胞功能等，可稳定动脉粥样硬化斑块，发挥抗动脉粥样硬化作用。同时不良反应小而轻。除他汀类降血脂药外，该患者还可选用哪些降血脂药，其用药依据是什么？该患者还可选用胆汁酸螯合剂（和他汀类药物类似）、烟酸类（调脂作用较全面，升高HDL-C、降低TG和Lp(a）最为明显)、贝特类（明显降低血浆VLDL、TG含量，升高HDL）等降血脂药，其用药依据是“继续治疗四周后，血脂检查：总胆固醇5.79mmol/L（2.8-5.7），甘油三酯3.58mmol/L(0.29-1.83)高,载脂蛋白A1.58g/L(1-1.6),载脂蛋白B1.42g/L（0.5-1.1）高，脂蛋白α2.61mmol/L(1.5-3.3)，血总胆固醇降低明显，接近正常值范围。”该患者为什么同时服用阿司匹林和美托洛尔，各自用药依据是什么？阿司匹林为抗血栓首选药物，可以抑制血小板聚集，避免血栓形成而堵塞血管，可防止冠状动脉粥样硬化后血栓形成。维持量为每天75～100毫克，所有冠心病患者没有禁忌证应该长期服用。美托洛尔为选择性β1受体阻滞药，可阻滞过多的儿茶酚胺兴奋β1受体，从而减慢心率、减弱心肌收缩力及速度，减低血压，故而达到明显减少心肌耗氧量；此药还可增加缺血区血液供应，改善心肌代谢等，故是各型心绞痛心肌梗死等患者的常用药物。同时已证明β受体阻滞药使梗死后存活者的心脏病病死率、猝死率与再梗死发生率均降低。除了药理教科书中的药物以外，你了解还有哪些抗动脉粥样硬化的药物治疗或其他治疗？有何最新进展？硝酸酯类制剂：其有扩张静脉、舒张动脉血管的作用减低心脏的前、后负荷降低心肌耗氧量；同时使心肌血液重分配有利于缺血区心肌的灌注。代表药为硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯等。纤溶药物：溶血栓药主要有链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等，可溶解冠脉闭塞处已形成的血栓，开通血管，恢复血流，用于急性心肌梗死发作时。生活习惯改变：戒烟限酒，低脂低盐饮食，适当体育锻炼，控制体重等；介入治疗：经皮冠状动脉腔内成形术：过球囊在动脉粥样硬化狭窄节段的机械挤压使粥样硬化的血管内膜向外膜伸展，血管直径扩大，或粥样硬化斑块被撕裂沿血管腔延伸，在生理压力和血流冲击下，重新塑形生成新的平滑内腔，并在较长时间内保持血流通畅。适用于药物控制不良的稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和心肌梗死患者。心肌梗死急性期首选急诊介入治疗，时间非常重要，越早越好。冠状动脉内支架术：系应用多属支架支撑于病变的冠状动脉内壁，使狭窄或塌陷的血管壁向外扩张的技术。支架植入后，可扩张管腔，封闭分离夹层使损伤内膜愈合，减少内皮下胶原组织暴露，减轻血小板骤集，保持冠脉血流通畅，防止血栓形成从而有效防止血管弹性回缩，减少PTCA术终残留狭窄有效处理PTCA术中内膜撕裂和血管闭塞并发症。适用于严重冠状动脉病变的患者，不能接受介入治疗或治疗后复发的病人，以及心肌梗死后心绞痛，或出现室壁瘤、\t"/item/%E5%86%A0%E7%8A%B6%E5%8A%A8%E8%84%89%E7%B2%A5%E6%A0%B7%E7%A1%AC%E5%8C%96%E6%80%A7%E5%BF%83%E8%84%8F%E7%97%85/_blank"二尖瓣关闭不全、室间隔穿孔等并发症时。二甲双胍能提高冠状动脉粥样硬化性心脏病合并2型糖尿病患者经皮冠状动脉介入术后抗血小板药物敏感性。时敏敏,赵志红,郜群熬,等.二甲双胍对冠状动脉粥样硬化性心脏病合并2型糖尿病患者经皮冠状动脉介入术后抗血小板药物敏感性的影响[J].中国临床实用医学,2020,11(01):6-9.雌激素可以有效预防动脉粥样硬化的发生,因此,绝经女性冠心病的风险显著升高.血清