中国慢性乙型肝炎防治指南

《慢性乙型肝炎防治指南》

(2015年版)要点更新1新流行病学数字，看到成就，更看到挑战20亿人曾感染HBV，2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65

万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球癌患者中由HBV引起比例《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）2一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群3新指南卷首语：全面考虑个体化治疗本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）4一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群5新增术语乙型肝炎康复既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于最低检测限，ALT在正常范围慢性乙型肝炎急性发作临床治愈ALT升至正常上限10倍以上持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）6新治疗目标：临床治愈治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善

HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA检测不到)基本理想治疗终点满意《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）7如何临床治愈–

重新认识患者哪些人群更容易实现临床治愈？哪些人群更容易实现停药？哪些人群更容易实现停药后不复发？哪些人群更易实现s抗原转阴？EFFORT研究1：基线ALT≥2×ULN，HBVDNA<9logcopies/ml且24周HBVDNA<300copies/mL的患者LdT治疗2年，HBeAg血清学转换率可达46.1%SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.梁延秀等.临床肝胆病杂志,2011;27:1275-1278.vanZonneveldM,etal.Hepatology.2004Mar;39(3):804-10.研究显示2：发生HBeAg血清学转换后复发率更低，且延长巩固治疗时间可降低复发率研究显示3：HBeAg应答良好(IFN治疗12个月HBeAg消失)慢乙肝患者HBsAg消失率高8NAs及IFN药物疗效总览短期治疗(48-52周)长期治疗(2-8年)Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN

(停药后

3年)LAM

(5年)LDT

(2年)ETV

(5年)ADV

(5年)TDF

(8年)HBeAg血清学转换(%)322916-18222112-1821352230/2931HBVDNA转阴(%)14736-44606713-217619/56945598ALT复常(%)413241-72776848-5468/58708077/HBsAg转阴(%)370-10.520311/1.3

5(2年)/13《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）9发表于指南发布之际的新替比夫定5年治疗数据LdT(5年)1ETV(5年)2TDF(8年)3HBeAg血清学转换(%)772331HBVDNA转阴(%)100(全部)94(e阳)98(e阳)ALT复常(%)82(全部)80(e阳)NAHBsAg转阴(%)(全部人群)6NA6.4HBsAg转阴(%)(HBeAg阳性)NA1.413肝纤维化改善率*80%88%4（长期*）71%5（5年）1.JLHou,etal.AdvTher.2015Aug;32(8):727-41.2.TTChang,etal.Hepatology.2010;51(2):422-30.3.MarcellinPGE,etal.Hepatology.2014;60:313A-314A.4.TTChang,etal.Hepatology.2010;52(3):886-93.5.MarcellinP，etal.Lancet2013;381:468-75.肝纤维化改善：治疗后，Ishak纤维化评分较基线下降≥1分ETV长期治疗中位数时间6年，范围：3-7年10替比夫定治疗5年数据：组织学显著改善HouJL,etal.AdvTher.2015Sep2.11各大指南所推荐的抗病毒治疗的适应症LokASetal.Hepatology.2009;50:661-2LiawYFetal.HepatolInt.2012EASL.JHepatol.

2012;57:167-85慢性乙型肝炎防治指南.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.2015年10月AASLD2009EASL2012APASL2012中国指南2015HBeAg+HBeAg-HBeAg+HBeAg-HBeAg+HBeAg-HBeAg+HBeAg-HBVDNA(IU/ml)≥105≥104≥104≥104≥105≥104≥105≥104ALT>2xULN>2xULN≥1xULN≥1xULN≥2xULN>2xULN≥2xULN≥2xULN肝组织活检或无创性检查ALT<2xULN时ALT<2xULN时ALT正常或≥1xULN时ALT正常或≥1xULN时ALT<2xULN时ALT<2xULN时ALT<2xULN时ALT<2xULN时中到重度肝脏炎症和明显纤维化中、重度肝脏炎症和/或至少中度纤维化中到重度肝脏炎症和纤维化明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上12指南推荐ALT水平应结合

肝活组织检查决定是否治疗虽然ALT并不能百分之百反映肝炎活动度，但指南推荐水平仍然对大多数患者适用。ALT正常的这类人群应该做肝活检或其他无创性肝纤维化诊断，结合起来决定是否需要治疗，如有明确的炎症和/或纤维化，则需要接受抗病毒治疗。AASLD2009APASL2012EASL2012中国指南2015HBeAg阳性ALT1-2xULN年龄>40岁ALT正常或1-2xULNHBVDNA>20,000IU/mL年龄>40岁ALT正常年龄>30岁HCC/肝硬化家族史ALT1-2xULN,年龄>30岁ALT正常,年龄>30岁，HCC/肝硬化家族史HBeAg阴性ALT1-2xULNHBVDNA>2000IU/mLALT正常或1-2xULNHBVDNA>2000IU/mL年龄>40岁ALT>1xULNHBVDNA>2000IU/mLALT1-2xULN,年龄>30岁ALT正常,年龄>30岁，HCC/肝硬化家族史LokASetal.Hepatology.2009;50:661-2.LiawYFetal.HepatolInt.2012.EASL.JHepatol.

2012;57:167-85慢性乙型肝炎防治指南.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.2015年10月13抗病毒治疗推荐意见及支持证据：HBeAg阳性初治“对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml,改用TDF或加用ADV治疗118,142(A1)”推荐意见5推荐意见614一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群15新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗NAs治疗中预测疗效和优化治疗患者特征病毒学应答耐药率血清学应答LdT早期应答好患者24周HBVDAN<300copies/ml88.6%5.5%41.3%部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换1.JSun,etal.Hepatology.2014;59:1283-92.16临床研究如何指导临床实践整体人群LDT治疗24周应答佳的患者LDT治疗24周应答不佳的患者LDT+ADV联合治疗LDT单药治疗LDT单药治疗鼓励患者继续单药治疗,争取尽早获得HBeAg血清学转换及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率17推荐意见6：核苷(酸)类药物：建议总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1)ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015May;41(9):867-76.巩固治疗时间持续病毒学复发危险比HBeAg血清学转换后，巩固治疗时间延长至3年纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者，开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性，停药时所有患者均为HBeAg阴性且HBVDNA不可测(<200IU/mL).。巩固治疗定义第一次HBVDNA不可测治疗(HBeAg阳性患者HBeAg转阴)至停用NA18基线HBVDNA<9log,ALT>2ULN24周HBVDNA<300copies/ml，应坚持治疗HBeAg血清学转换LdT治疗2年时可以在获得88.6%病毒学抑制的基础上，让41.3%的患者获得HBeAg血清学转换3年的巩固治疗更长的巩固治疗时间可以让患者病毒学复发的风险大大降低对于部分合适患者，通过尽早实现HBeAg血清学转换最大限度缩短疗程，以提高患者依从性，满足患者需求如何让HBeAg(+)初治慢乙肝患者在

替比夫定治疗下尽快获得临床治愈的目标？19一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群20全部22条推荐意见中，特殊人群占据11条新指南重中之重：特殊人群21妊娠相关情况处理推荐意见：全面关注推荐意见18妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗(A1)推荐意见19对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替比夫定或替诺福韦继续治疗，不建议终止妊娠(A1)推荐意见20为进一步减少HBV母婴传播，妊娠中后期HBVDNA载量大于2×106IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第28周开始给予妊娠B类药物或拉米夫定，建议于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养(B1)22妊娠晚期开始应用NA有利于降低HBV母婴传播ZhangH,etal.Hepatology.2014Aug;60(2):468-76.婴儿52周HBsAg阳性率(%)*0/30910/352P=0.002一项前瞻开放性干预研究,共纳入HBeAg阳性，HBVDNA>6log10

拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周

*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatmentanalysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象23新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者尽可能避免应用阿德福韦酯/替诺福韦酯存在肾损害风险的CHB患者推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗(B1)20152015

LdT可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据肌酐清除率调整剂量[A1]

接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能

[基于低等级证据的选择性推荐]2015中国24CaiJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2012Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中华肝脏病杂志.2014;22(7):504-508.采用回顾性调查分析方法，纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化298例，比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况合并肾功能不全患者比例(%)62/29856/2576/41乙肝肝硬化患者中合并肾功能不全#患者达20.8%2

伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多*eGFR下降定义为eGFR＜60ml/min/1.73m2一项大型横断面研究，纳入6854例中国成人患者进行HBV感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*约为无感染患者的4.07倍1eGFR下降患者比例(%)P=0.053/8191/6526#本研究将eGFR＜90mL/min/1.73m2者均纳入肾功能不全范围HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组ChenYC,etal.KidneyInt.2015May;87(5):1030-8.P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001ESRD累积发生率(%)一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者，旨在探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性26肝硬化患者基线GFR越低，死亡风险越高基线GFR低的肝硬化患者2年内存活率显著降低基线GFR越低的肝硬化患者死亡风险越高LimYS,etal.JHepatol.2010Apr;52(4):523-8.一项前瞻性研究，1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者，旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对于生存率的影响作用死亡风险生存率年GFR(ml/min/1.73m2)

27肾脏病未能早期治疗将带来严重后果1.陈香美,王海燕.中华内科杂志.2006;45(6):441-442.2.张晓英.中华保健医学杂志.2010;12(2):158-161.肾脏病早期常起病隐匿、早期症状不明显1知晓率、早期诊断率和治疗率均很低1未能及时进行有效治疗，最终可发展为终末期肾病2必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大：透析费用约10万/年/人2——治疗难度大，治疗费用高28慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗临床循证医学证据29LdT治疗18个月，患者eGFR较ETV显著改善LdT组治疗18个月，eGFR较基线均显著提高所有患者eGFR＜90(mL/min/1.73m2)eGFR≥90(mL/min/1.73m2)糖尿病高血压肝硬化eGFR较基线变化百分比(%)(MDRD)P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P=0.008P=0.046P＜0.0001LeeS,etal.GutLiver.2015May13.doi:10.5009/gnl14297.一项2010年-2012年的真实队列研究，纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗，578例患者接受恩替卡韦治疗，均至少治疗18个月，评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病、高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率单药治疗30治疗2年LdT组患者eGFR显著改善空白对照组LAMADVLdTETV一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2015;22:46–54.治疗104周，LdT组的eGFR较基线均显著提高*：治疗104周后与基线相比，P<0.001*60-90＞90MDRD-eGFR(mL/min)***eGFR较基线变化值60-90＞90CG-eGFR(mL/min)****eGFR较基线变化值单药治疗31治疗3年：LdT组eGFR稳定提高，

ADV组持续降低，ETV组较基线几乎无改善血清肌酐较基线变化值(mg/dl)基于MDRD计算的eGFR较基线变化值治疗3年，基于MDRDLdT组eGFR较基线均显著提高，ADV组持续降低治疗3年，LdT组血清肌酐较基线均显著降低，ADV组持续升高LdTETVLAMADV空白对照组1年2年3年1年2年3年单药治疗一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响QiX,etal.JournalofViralHepatitis.2015;22:46–54.32GLOBE研究4年结果：LdT治疗eGFR持续改善对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析，研究显示LdT治疗后可改善eGFR，且作用持久eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2GLOBE研究是一项多中心、随机双盲研究，自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者，1:1随机分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd),部分患者入组GLOBE延伸研究，分析该部分患者的eGFR变化n=655n=653n=637周n=511单药治疗WangY,etal.JViralHepat.2013Apr;20(4):e37-46.33P<0.0001P=0.0003P=0.0003LdT组的代偿期肝硬化患者(Ishak纤维化评分≥3)eGFR显著改善GLOBE研究2年结果：Ishak纤维化评分≥3/≥4的代偿期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定P=0.0003P<0.0001GLOBE研究2年结果：Ishak纤维化评分≥3，且50岁以上的代偿期CHB患者替比夫定vs.拉米夫定GaneEdward,etal.2013AASLDPoster

981eGFRmL/min/1.73m2较基线改变值eGFRmL/min/1.73m2较基线改变值单药治疗≥F3，N=182，N=255≥F4，N=66，N=80研究人群：GLOBE研究中407例基线肝组织学Ishak纤维化分级≥F3的患者回顾性分析(总研究人群的30%)34基线eGFR为50~90mL/min的患者，eGFR的改善在ADV+LdT组最为显著

(每月+0.641mL/min；P<0.001)大型回顾性研究显示：

LdT+ADV可显著改善患者eGFR，明显优于其他NUCsLeeM,etal.JViralHepat.2014Dec;2