药物制剂技术(于广华)7-1模块七制剂有效性评价 专题一 药物制剂的溶出释放试验

12模块七制剂有效性评价3专题一药物制剂的溶出释放试验专题二药物制剂的吸收试验专题三生物利用度和生物等效性试验模块七制剂有效性评价4生物药剂学

研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程阐明药物的剂型因素、生物因素与药效间关系的一门科学。模块七制剂有效性评价为正确评价剂型，设计合理的制备处方、工艺以及临床合理用药提供科学依据。主要研究药理上已证明有效的药物，当制成某种剂型以某种途径给药后能否很好地吸收、分布、代谢和排泄，以及血药浓度的变化过程与药效的关系。5剂型因素与药效的研究生物因素与药效的研究体内过程机理与药效的研究模块七制剂有效性评价生物药剂学

药物的理化性质(如盐类、酯类、溶解度、溶解速度、粒径、多晶型等)、制剂处方(如原料、辅料、附加剂、配伍等)、制备工艺、贮存条件与药效关系生物因素，如年龄、生物种族、性别、遗传、生理、病理条件与药效关系药物在体内的吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄的机理对药效的影响，保证制剂有良好生物利用度和安全有效。6吸收：药物从给药部位进入体液循环的过程。受吸收部位解剖学性质的影响。药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运；药物的代谢和排泄过程合称为消除。模块七制剂有效性评价许多普通口服制剂、肌注等给药后，药物吸收基本符合一级过程。血管内给药直接进入体循环，不存在吸收。静脉输液多采用零级(恒速)输入。药物的控释制剂口服、TTS给药等也属于零级输入生物药剂学

实际上，药物边吸收后边进行分布、代谢与排泄，并不存在时间上的分界，几乎都是同时发生。

7药物的体内过程示意图模块七制剂有效性评价81．分布模块七制剂有效性评价淋巴系统转运：有些疾病情况下(如免疫疾病、炎症和癌转移)，需将药物输送至淋巴系统。为增加药物对淋巴的趋向性，可将药物制成高分子复合物、乳剂、脂质体、微球等，从而具有靶向作用。有些药物进入血液后，能与血浆成分发生不同程度的结合，成为结合型药物，只有游离药物才能向各组织器官转运分布。影响因素还有：组织血流量、细胞膜的通透性与药物的油/水分配系数、血脑屏障、胎盘屏障等。药物进入体循环后，随血液向体内可分布的脏器和组织转运的过程。91．分布模块七制剂有效性评价体外摄影仪器对体内药物分布摄影如果药物分布的器官和组织正是药物的作用部位，则药物分布与药效有密切联系；如果药物分布于非作用部位，则与药物体内的蓄积和毒性有关。10药物在体内发生化学结构的变化过程。主要在肝脏，亦发生在其他组织。通常是酶参与下的结构转变过程，也称药物的生物转化。模块七制剂有效性评价模拟线粒体中的药物代谢过程一般药物经代谢转化为代谢物后，与母体药物相比其脂溶性降低，水溶性增大，更容易被排泄。通常形象地称为人体对药物的“解毒”作用。2.药物代谢11大多数药物经代谢转变为无活性的代谢物，有些药物在体内不起变化而以原型从体内排出。有些药物的代谢产物具有更强的药理活性。模块七制剂有效性评价2.药物代谢肝脏的首过作用从胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏，可使某些药物进入大循环前就受到较大的损失。

利用人体的代谢功能，使化学修饰后的药物在体内经过酶反应或化学反应转化为活性成分发挥药效，即前药(prodrug)12代谢过程

13酶诱导作用，酶诱导剂酶抑制作用，酶抑制剂。模块七制剂有效性评价2.药物代谢剂型因素的影响：同一药物不同的给药途径和方法因有无首过作用而产生代谢过程的差异，当体内药量超过酶的代谢反应能力时，代谢反应会出现饱和现象。生物因素的影响：种族差异、性别差异、个体差异、年龄差异及生理、病理条件差异、病人心理、精神状态等机体长时间用药，药酶的活性增加，使自身代谢加快(或使其他药物代谢加快)，产生耐受性，且使其他依赖药酶消除的药物药效降低，作用时间缩短，停药后可恢复。抑制代谢酶的活性，使药物的代谢水平下降14主要排泄途径有肾排泄、胆汁排泄、以及唾液、乳汁和呼吸道排泄等。直接关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而影响药物的药理效应。模块七制剂有效性评价3.排泄体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程某些药物或代谢物经胆汁进入十二指肠后，可在小肠重吸收返回肝脏，形成肝肠循环。药物在血中持续时间延长，有时血药浓度经时曲线出现双峰。如果抗生素(如林可霉素)抑制肠道菌丛，可影响到药物的肠肝循环。胆汁排泄1516

除血管内给药外，药物应用后都要经过吸收过程，不同剂型与给药方法可能有不同的体内过程。

17掌握制剂因素对药效的影响；掌握溶出度和释放度的概念；知道溶出、释放试验的目的、原理。学会药物制剂的溶出、释放试验的方法。学会药物制剂的溶出、释放试验的数据处理。专题一药物制剂的溶出释放试验教学目标18专题一药物制剂的溶出释放试验A、B两种片剂累积溶出百分率（Mt）试验数据如下，试比较A、B两种片剂溶出的快慢。【问题研讨】

如何评价片剂溶出的快慢？有何意义？

典型案例

19专题一药物制剂的溶出释放试验在模拟体内消化道条件中，规定温度、介质的pH值、搅拌速度等，对制剂进行药物溶出、释放速率测定，以监测产品的生产过程和对产品进行质量控制。一、试验目的溶出度：活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。释放度：活性药物成分从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速度和程度。(1)含有在消化液中难溶的药物(2)与其他成分容易发生相互作用的药物(3)久贮后溶解度降低的药物(4)剂量小，药效强，副作用大的药物片剂溶出度测定20淀粉崩解剂用量对水杨酸钠片溶出速度的影响

专题一药物制剂的溶出释放试验21一、试验目的研究不同晶型、颗粒大小的药物与溶出、释放的关系；比较药物的各种酯类、盐类以及同一药物的不同剂型的溶出性质；研究制剂中辅料、工艺等对药物溶出、释放的影响，用于筛选处方；建立和确证体外溶出、释放试验和体内生物利用度试验之间相关关系，保证制剂产品体内外性能的一致性。

专题一药物制剂的溶出释放试验用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示22影响溶出速率的因素Noyes-Whitney方程式：

①粒径：粒径越小，表面积越大，溶出愈快；②溶解度：Cs增加则溶出增加，可用成盐的方法，增加酸性或碱性药物的溶解度，选择多晶型药物中的亚稳定型、无定型或选择无水物等；③降低介质的黏度或升高温度，有利于药物溶出。

专题一药物制剂的溶出释放试验23多晶型中的稳定型，熔点高，溶解度小，化学稳定性好，生物利用度较低，甚至无效。药物结晶含有溶剂者称为溶剂化物，若溶剂为水时则为水合物或含结晶水的药物，无水时称无水物，若溶剂为有机溶剂时则称为有机溶剂化物。影响溶出速率的因素专题一药物制剂的溶出释放试验氯霉素棕榈酸酯（棕榈氯霉素）有A、B、C三种晶型及无定型，B晶型、无定型有效，A、C两种晶型无效。一般，溶出速率：有机溶剂化物>无水物>水合物非晶型（无定型）药物往往有高的溶出速率24专题一药物制剂的溶出释放试验二、试验原理药物的体外溶出、释放结果常采用累积溶出、释药百分率来表示，经时曲线一般为“弓”曲线。Mt/M∞(%)处方(2)时间AUC处方(3)处方(1)0t0.5t0.5t0.5(1)(2)(3)5010025专题一药物制剂的溶出释放试验累积溶出、释药量与时间的关系符合零级速率方程：

Mt/M∞=Kt式中，Mt为t时间累积溶出释药量；M∞为药物最大溶出释放量；K为溶出释放速度常数；Mt/M∞为某一时刻的累积溶出释药百分率。以Mt/M∞对t作图为一直线，直线斜率的大小为K值。二、试验原理（一）零级释药模型K值的大小反映药物溶出、释放的快慢26专题一药物制剂的溶出释放试验二、试验原理累积溶出、释放药量与时间的关系符合一级速率方程：

Mt=M∞(1－e－Kt)ln（1－Mt/M∞）=－kt；或ln（M∞－Mt）=lnM∞－kt故以ln（1－Mt/M∞）或ln（M∞－Mt）对t作图，为一直线，直线斜率的绝对值即为K值。（二）一级释药模型(又称单指数模型)27专题一药物制剂的溶出释放试验二、试验原理Higuchi从固体骨架剂型中药物释放速度理论分析而得到的方程：

Mt/M∞=Kt1/2

式中，K称为Higuchi系数。Higuchi方程常应用于膜剂、微囊、缓释等剂型的释药计算（三）Higuchi模型28专题一药物制剂的溶出释放试验二、试验原理（四）Weibull分布模型

三参数威布尔（Weibull）累积分布函数的方程为：

当t>t0时当t≤t0时

F(t)为溶出释放试验中的累积溶出释放百分率，F(t)=Mt/M∞；t为时间；α为形状参数，表示曲线形状特征；β为尺度参数，表示时间的尺度；t0为位置参数，溶出释放试验中常为正值或等于零，正值表示时间延滞，简称时滞。29由威布尔累积分布函数式推出：用lnln(1/(1-