药物化学09抗过敏药及抗溃疡药课件

第9章抗过敏药及抗溃疡药1第9章抗过敏药及抗溃疡药1过敏2过敏22005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。过敏性疾病32005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的2005年，WHO将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识，共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。42005年，WHO将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日，旨在过敏反应是一种变态反应性疾病，是人体接触过敏原时所发生的异常反应。5过敏反应是一种变态反应性疾病，是人体接触过敏原时所发生外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫球蛋白E(IgE)结合，改变细胞膜功能，释放出组胺和其他过敏介质如白三烯、缓激肽、5-羟色胺（5-HT）等，组胺进而与组胺受体（H1）作用，产生一系列过敏反应。效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克。过敏反应的发生机制6外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫球蛋白E(IgE)组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。7组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质组胺受体H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加H3受体，主要分布在中枢神经系统参与血压、心率和体温的控制H4受体，存在于小肠、脾和免疫细胞8组胺受体H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌8抗过敏药主要是通过拮抗组胺与H1受体结合来产生抗过敏作用。——H1受体拮抗剂肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应H1受体拮抗剂9.1抗过敏药9抗过敏药主要是通过拮抗组胺与H1受药理作用对抗组胺引起的平滑肌痉挛性收缩的作用对抗组胺引起的血管扩张，毛细血管通透性增加，局限性水肿作用。对H2受体兴奋所致的胃酸分泌无影响。H1受体拮抗剂的阻断作用1.变态反应性疾病防止荨麻疹、变应性鼻炎、可减轻症状。阻止LTs、5-HT等的释放。2.晕动病、呕吐用于晕动病、及妊娠、药物所致的呕吐3.镇静催眠苯海拉明、异丙嗪可用治疗失眠。临床应用10药理作用对抗组胺引起的平滑肌痉挛性收缩的作用H1受体拮抗剂的设计思想从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：

与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链H1受体拮抗剂的研究11设计思想从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：H1受1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。哌罗克生从20世纪30年代至今，已有几十种H1受体拮抗剂用于临床。H1受体拮抗剂的的发展121933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。第一代:镇静性抗组胺药1937年~80年代苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等特点：受体特异性差，中枢神经活性较强H1-receptorblockers13第一代:镇静性抗组胺药1937年~80年代H1-recep第二代:非镇静抗组胺药（NSA）80年代以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特点：H1受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死性心律失常。H1-receptorblockers第三代：非索非那定、左旋西替利嗪特点：无镇静、嗜睡等副作用；心脏毒性小14第二代:非镇静抗组胺药（NSA）80年代以后H1-receH1受体拮抗剂的化学结构类型乙二胺类（X=N）氨基醚类（X=CHO）丙胺类（X=CH）哌嗪类三环类哌啶类15H1受体拮抗剂的化学结构类型乙二胺类（X=N）哌嗪类151、乙二胺类1943年，第一个用于临床的乙二胺类H1受体拮抗剂是芬苯扎胺。两个叔氮原子，两个芳环分别为苯环和苄基。161、乙二胺类1943年，第一个用于临床的乙二胺类H1受体拮抗乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏17乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼2、氨基醚类（X=CHO）苯海拉明能竞争性阻断H1受体而产生抗组胺作用，但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物（8-氯茶碱）结合成盐。182、氨基醚类（X=CHO）苯海拉明能竞争性阻断H1受体而产生结构修饰1、苯环对位引入取代基可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。19结构修饰1、苯环对位引入取代基可阻止其在体内的代谢，而使作用2、吡啶代替苯环选择性增强202、吡啶代替苯环选择性增强203、氨基置于环中活性大于苯海拉明213、氨基置于环中活性大于苯海拉明21盐酸苯海拉明性质：溶液呈弱酸性苯海拉明纯品对光稳定在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质与过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌—共轭，紫外吸收叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗。

与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明22盐酸苯海拉明性质：223、丙胺类（X=CH）233、丙胺类（X=CH）23马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质：

味苦，与其它酸成盐可改善味觉手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。90R(-)=(+),药用(+)吸收迅速，排泄缓慢，作用持久用途： 马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。又名扑尔敏化学名：24马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙4、三环类254、三环类25当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类26当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类26当N被CH=CH替代27当N被CH=CH替代2728281987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。原因，该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障5、哌嗪类291987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）306、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）303131H1受体拮抗剂的构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)结构通式32H1受体拮抗剂的构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环H1受体拮抗剂的构效关系3.n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。乙二胺类：0.48-0.6nm哌嗪类：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm吩噻嗪类：0.48-0.56nm33H1受体拮抗剂的构效关系3.n通常为2，芳环与叔氮原子H1受体拮抗剂的构效关系5.大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大氯苯那敏，S-构型的右旋体的活性是消旋体的2倍，R-构型的左旋体是消旋体的1/90。34H1受体拮抗剂的构效关系5.大多数H1受体拮抗剂具有旋光消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。 9.2抗溃疡药35消化性溃疡是常见和多发的疾病9.2抗溃疡药35胃溃疡的原因消化性溃疡是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜损伤。胃酸分泌过多胃黏膜的抵抗力下降激活H2受体激活质子泵36胃溃疡的原因消化性溃疡是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜损伤。

抗微生物药物加强保护因子的药物抑制攻击因子的药物

抗酸药

抑制胃酸分泌药

粘膜保护药37抗微生物药物加强保护因子的药物抑制攻击因子的药物抗酸药一．抗酸药38一．抗酸药38抗酸药的特点：抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。

39抗酸药的特点：抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁：腹泻氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸收40碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气40质子泵抑制剂抗胆碱能药物，如哌仑西平

H2受体拮抗剂二．抑制胃酸分泌药41质子泵抑制剂抗胆碱能药物，如哌仑西平H2受体拮抗剂二

硫酸铝三．粘膜保护药

枸椽酸铋钾42硫酸铝三．粘膜保护药枸椽酸铋钾42四．抗微生物药物

长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡。43四．抗微生物药物长期以来，医学界认为，胃内几乎是无4444阿莫西林、庆大霉素、普洛施45阿莫西林、庆大霉素、普洛施45在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤胃分泌的生理调节。1、组胺（H2）受体拮抗剂46在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤胃分泌组胺的研究（一）：早在1920年，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，进一步研究表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。20世纪40年代出现的抗组胺药物，只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现在的H1受体拮抗剂。47组胺的研究（一）：早在1920年，人们发现在狗身上注射组胺能

1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。组胺的研究（二）481964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始保留部分改变部分49保留部分改变部分49在最初四年研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有抗H2受体作用的N

脒基组胺，证实了原设想。50在最初四年研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较弱的甲基硫脲。拮抗作用较N

脒基组胺强100倍，且选择性好。可惜口服无效。4碳链甲基硫脲布立马胺51把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较4碳链甲基硫脲布立马将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。52将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成

甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。然而，在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量的减少和病人感染），尽管药后可以恢复，试验被迫终止。53甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。54后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲54西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年在英国率先上市。

商品名甲氰咪呱，泰胃美55西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年1964

1966

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19785619641966西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。刚上市时，20美元100粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。57西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称5858杂环咪基基团四原子链

第二代H2受体拮抗剂59杂环咪基基团四原子链第二代H2受体拮抗剂59用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。抑酸能力较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。与其它药物的相互作用也较小。

临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。

60用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替丁成为世界上销售最好的处方药。

61雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine）。法莫替丁活性比西咪替