阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗在TIA缺血性卒中患者中的应用

阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗

在TIA/缺血性卒中患者中的应用临床药学室张小雯2023年5月18日常用抗血小板药物1.非甾体类抗炎药2.P2Y12受体拮抗剂3.GPIIb/IIIa抑制剂1.非甾体类抗炎药--阿司匹林临床上已经有很多强有力的证据证实阿司匹林可以减少旁路血管堵塞、心肌梗死和卒中等的发生；同时也伴随着出血风险一般认为，小剂量的阿司匹林(75～100mg/天)与大剂量(300～325mg/天)一样有效，并且出血风险更小个体对阿司匹林的反应性并不相同，但这并不影响该药的使用阿司匹林通过抑制环氧化酶-1（COX-1）减少血栓素A2形成达到抗栓作用阿司匹林环氧化酶-1花生四烯酸前列腺素G2/H2血栓素A2血清血栓素B2尿11-脱氢血栓素B2血栓素合成酶血小板激活和聚集2.P2Y12受体拮抗剂

通过抑制ADP介导的GPIIb/IIIa的活化从而抑制血小板聚集受体结合不可逆：噻吩并吡啶类第一代：噻氯匹定第二代：氯吡格雷受体结合可逆：非噻吩并吡啶类环-戊基三唑嘧啶替格瑞洛ATP类似物坎格雷洛第三代：普拉格雷P2Y12受体拮抗剂分类

短效药物，静脉注射后几分钟起效，停止注射后1-2h内血小板功能全部恢复。该药当前国内尚未有产品被批准3P2Y12受体激活持续的GPIIb/IIIa激活稳定的血小板聚集放大放大胶原TxA2TxA2膜磷脂剪切颗粒分泌凝血酶凝结促凝状态表面P2Y12受体拮抗剂炎症反应P选择素CD-40L表达二磷酸腺苷(ADP)是人体内最重要的血小板激动诱导剂之一,通过两种G蛋白耦联的受体P2Y1与P2Y12刺激血小板的活化与聚集。P2Y12拮抗剂类抗血小板药物本身或其代谢产物能够选择性地抑制ADP与其血小板受体的结合,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而抑制血小板聚集。P2Y12拮抗剂类抗血小板药物种类众多,目前在临床使用最为广泛。2.P2Y12受体拮抗剂

替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷活性代谢产物中间代谢产物前体药在体内无生物转化氯吡格雷：前体药物，2步代谢活化，起效慢易受酶基因多态性影响不可逆结合，血小板功能恢复慢，（紧急CABG（行冠状动脉旁路移植术）需注意出血风险）普拉格雷：前体药物，1步代谢活化，起效较快易受酶基因多态性影响不可逆结合，血小板功能恢复慢，（紧急CABG需注意出血风险）替格瑞洛：非前体药物，无需肝酶代谢，起效快不受酶基因多态性影响可逆结合，血小板功能恢复快，（有利于尽早CABG手术）SchömigA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.

3.GPIIb/IIIa抑制剂与其他抗血板药物抑制某一条通路的活化不同，GPIIb/IIIa抑制剂通过阻断最后的共同通路抑制血小板聚集。目前有3种GPIIb/IIIa抑制剂药物：abciximab(阿昔单抗)eptifibatide(埃替非巴肽)tirofiban(替罗非班)这些药物均为静脉注射，注射后数分钟内起效。停药数小时后血小板抑制功能消失。目录双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析循证研究回顾：双抗治疗可能获益的TIA/IS人群卒中是我国巨大的医疗负担1.LancetNeurol2007;6:456–64;2.中华神经科杂志

2010;43(2):154-160;3.PLoSOne.2010;28;5(9):e13041卒中是世界上导致人类死亡的第2位原因1目前脑血管病已成为我国城市和农村人口的第一位致残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势2我国每年有150万~200万新发卒中病例22022年，我国每位患者因卒中入院的平均花费是11216元，超过人均年收入的1/2抗血小板治疗是TIA/缺血性卒中

急性期或长期二级预防治疗的基石由于大部分TIA和缺血性卒中是由于大脑动脉的血栓性阻塞导致的，所以，抗血小板治疗是预防卒中再发治疗的基石。氯吡格雷单药治疗较阿司匹林更优，显著降低卒中、心梗或血管性死亡事件的发生风险。Stroke2014;45:492-503阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗可能是

预防卒中复发的一个有效手段阿司匹林单药在很多情况下可能并不能足够有效降低缺血性事件发生风险。所以，在阿司匹林基础上加用另一个抗血小板药物可能是进一步降低卒中高危人群首发卒中和卒中患者再发卒中风险的有效措施1,2。从作用机制上来讲，阿司匹林仅是阻断了环氧化酶的作用，并不影响二磷酸腺苷P2Y12受体。氯吡格雷是P2Y12受体拮抗剂，与阿司匹林联用能更显著地发挥抗血小板作用，这点在ACS患者中已经得到了证实2。1.glJMed2006;354:1706-17.阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗显著降低ACS患者缺血性事件再发风险，已成为国内外指南推荐的治疗方案1,2,3主要终点事件发生风险比阿司匹林单药阿司匹林+氯吡格雷（首日300mg，后75mg/d）20%P<0.001随访时间（月）JournaloftheAmericanCollegeofCardiology2011;57(19):1920-59;2.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054;

3.中华心血管病杂志2013;41(3):183-194;4.NEnglJMed2001;345:494-502非ST段抬高的ACS患者主要终点事件发生风险比4（N=12,562）主要终点事件：心血管死亡、非致死性心梗或卒中一项随机、安慰剂对照、双盲研究。研究提示，非ST段抬高的ACS患者发病24h内给予阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗组的终点事件发生风险显著下降（9.3%vs.11.4%，P<0.001），虽然双抗组大出血事件显著更多（3.7%vs.2.7%，P=0.001），但是有生命威胁的出血事件发生率相当（2.1%vs.1.8%，P=0.13）。目录双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析循证研究回顾：双抗治疗可能获益的TIA/IS人群然而，CHARISMA研究未能证实

氯吡格雷＋阿司匹林双抗治疗较单药阿司匹林会获益更多1.NEnglJMed2006;354:1706-17;2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8主要终点事件累积发生率（%）阿司匹林单药组（N=7,801）氯吡格雷+阿司匹林双抗组（N=7,802）主要终点事件：心梗、卒中、和心血管死亡P=0.22随访时间（月）一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入32个国家既往有冠心病、卒中、外周动脉疾病或合并多项危险因素的高危患者，分别给予阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mg或阿司匹林75-162mg治疗，平均随访28个月。主要终点事件发生率为双抗治疗组6.8%，阿司匹林组7.3%，两组无统计学差异。心血管疾病及其高危患者主要终点事件累积发生率1（N=15,603）但CHARISMA研究2提示：双联抗血小板治疗在<30天中有获益趋势MATCH研究同样未能证实氯吡格雷＋阿司匹林双重抗血小板治疗较氯吡格雷单药会增加获益一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例3个月内发生缺血性卒中/TIA的患者并且至少合并以下一项危险因素：3年内发生过缺血性卒中、心梗、心绞痛、糖尿病或症状性外周动脉疾病。分别给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg或氯吡格雷75mg治疗，平均随访18个月。双抗组与氯吡格雷单药治疗组相比，未能降低终点事件发生率，但威胁生命的大出血事件发生率显著增加（2.6%vs.1.3%）氯吡格雷组（N=3,802）氯吡格雷+阿司匹林双抗组（N=3,797）P=0.244主要终点事件累积发生率（%）随访时间（月）新近发生的缺血性卒中/TIA的高危患者主要终点事件累积发生率（N=7,599）Lancet2004;364:331–337主要终点事件：缺血性卒中、心梗、血管性死亡（包括出血导致的死亡）、急性缺血性事件（包括不稳定心绞痛、外周动脉疾病加重需要干预治疗或急性血运重建或TIA）导致再入院事件的复合终点但MATCH研究提示：起病7天内氯吡格雷＋阿司匹林双重抗血小板治疗趋向获益2013荟萃分析-1也提示：缺血性卒中/TIA患者接受1年以上

双抗vs.单抗治疗，并不能降低卒中复发风险7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者再发卒中风险双抗治疗vs.单抗（N=39,574）该荟萃分析总计纳入7项随机、对照研究，双抗治疗组与单抗治疗组相比，再发卒中风险无显著性差异。AnnInternMed.2013;159:463-470.2013荟萃分析-1还提示：与双抗组相比，阿司匹林组与其颅内出血风险相当，但氯吡格雷组颅内出血风险更低7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者颅内出血风险双抗治疗vs.单抗（N=39,574）AnnInternMed.2013;159:463-470.但同期发表的另外一篇针对TIA/缺血性卒中急性期治疗的荟萃分析却获得了不一样的结果……再发卒中风险双抗vs.单抗卒中/TIA/ACS/死亡风险复合终点双抗vs.单抗2013荟萃分析-2提示：TIA/缺血性卒中急性期（症状发生3天内）使用双抗治疗vs.单抗治疗获益更多，且不增加出血风险共纳入14项研究，9012例患者。所有研究均在患者TIA/缺血性卒中症状发生3天内给予抗血小板治疗，双抗治疗组较单抗治疗卒中再发风险，复合终点事件风显著降低，大出血风险无显著差异。Circulation2013;128:1656-1666.在AIS双联抗血小板治疗中，

以阿司匹林+氯吡格雷最为有效荟萃分析结果不同的原因分析荟萃分析纳入人群阿司匹林+氯吡格雷双抗vs.单抗2013荟萃分析-1缺血性卒中/TIA患者接受1年以上双抗或单抗治疗无显著差异2013荟萃分析-2缺血性卒中/TIA患者发病3天内接受双抗或单抗治疗获益更多荟萃分析纳入人群不同缺血性卒中/TIA患者在急性期给予双抗治疗，可能获益更多；在非急性期给予双抗治疗或是治疗时间过长，可能是双抗治疗未能获益的原因之一1.AnnInternMed.2013;159:463-4702.Circulation.2013;128:1656-1666目录双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析循证研究回顾：双抗治疗可能获益的TIA/IS人群双抗治疗可能获益的TIA/IS人群高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者合并ACS的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者FASTER和CHANCE研究为高危TIA和轻型卒中患者早期使用双抗治疗提供了证据入选标准给药方案发病24h内的TIA/轻型卒中患者发病24h内的高危TIA/轻型卒中患者双抗组：

氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林90天单用阿司匹林组FASTER研究1CHANCE研究2双抗组：

Day1：氯吡格雷负荷剂量300mg+阿司匹林75-300mg

Day2-21：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg

Day22-90：氯吡格雷75mg单用阿司匹林组：首日75-300mg，随后75mg

1.LancetNeurol2007;6:961

969;2.NEnglJMed.2013;369(1):11-9FASTER研究：TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗有降低卒中再发风险的趋势3.8%90天卒中再发风险一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。LancetNeurol2007;6:961

969P=0.19FASTER研究:TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内

接受氯吡格雷+阿司匹林治疗并未增加颅内出血风险N(%)风险差异(95%CI)P未用氯吡格雷（N=194）氯吡格雷（N=198）颅内出血02(1.0%)1%(-0.4to2.4)0.5颅外出血

重度

中度

轻度0001(0.5%)2(1.0%)1(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1%(-0.4to2.4)0.5%(-0.5to1.5)1.00.51.0LancetNeurol2007;6:961

969FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。CHANCE研究：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药可显著降低新发卒中风险达32%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%HR：0.68(95%CI:0.57-0.81)，P<0.0010306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林一项大规模针对TIA/轻型卒中患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究；纳入人群为发病在24小时之内的高危TIA患者（ABCD2

≥4）和轻型卒中患者（NIHSS≤3），发病后在24h内随机给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林组的给药方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林75mg;阿司匹林+氯吡格雷组，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day22-90给予氯吡格雷75mg.次要终点：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药显著降低3个月新发血管事件31%NEnglJMed.2013;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡主要终点:3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林32%无新发血管事件生存率95%85%0%90%100%31%0306090单位：天HR:0.69(95%CI0.58-0.82)，P<0.00131%氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林CHANCE研究：

TIA/轻型卒中患者早期服用短期

氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.安全性终点ASA(N=2,586)氯吡格雷+ASA(N=2,584)风险比(95%CI)P值出血*重度0.2%0.2%0.94(0.24-3.79)0.94中度0.2%0.1%0.73(0.16-3.26)0.68轻度0.7%1.2%1.57(0.88-2.79)0.12任何出血1.6%2.3%1.41(0.95-2.10)0.09出血性卒中0.3%0.3%1.01(0.38-2.70)0.98*GUSTO定义的出血2014年美国AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南推荐（Ⅱb级推荐，B级证据）Stroke2014;45(7):2160-236氯吡格雷+阿司匹林双抗二级预防用于：人群：轻型卒中（缺血性）/TIA患者起始用药时间：发病24h内即可启动持续用药时间：90天《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识2014》推荐意见具有高卒中复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA（根据24h时间定义）或轻型卒中（NIHSS评分≤3分）急性期患者（起病24h内），应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d（氯吡格雷首日负荷量300mg），随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药（I类、A级证据）。中华医学杂志.2014;94(27):2092-6双抗治疗可能获益的TIA/IS人群高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者合并ACS的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者SAMMPRIS研究设计为颅内主要动脉重度狭窄的sICAS使用双抗治疗提供证据入组患者：发病30天内的TIA/非致残性缺血性卒中且存在颅内大动脉严重狭窄70~99%的患者积极药物治疗+支架置入术

（N=224）R两组的药物治疗和生活方式干预相同，包括：阿司匹林

325mg/d+氯吡格雷

75mg/d治疗90天，之后阿司匹林单药治疗血压SBP<140mmHg(糖尿病患者<130mmHg)，LDL-C<1.81mmol/L生活方式干预：控制血糖、非HDL水平、吸烟、超重和运动不足预期随访1-3年（平均32.4个月）积极药物治疗（N=227）1.NEnglJMed.2011;365(11):993–1003；2.Lancet2014;383:333–41SAMMPRIS初期研究结果：积极药物治疗组vs.支架植入组，30天/1年主要终点事件发生率显著降低主要终点事件的Kaplan-Meier曲线支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）主要终点事件：卒中/死亡累积发生率发生率支架植入组积极药物治疗组P值30天卒中/死亡14.7%5.8%0.0021年卒中/死亡20.0%12.2%0.009NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.SAMMPRIS长期研究结果：积极药物治疗组vs.支架植入组，3年主要终点事件发生率也显著降低主要终点事件的发生率主要终点事件：卒中/死亡累积发生率支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）Lancet2014;383:333–41发生率支架植入组积极药物治疗组P值2年卒中/死亡20.6%14.1%0.073年卒中/死亡23.9%14.9%0.0193SAMMPRIS研究：

积极药物治疗组vs.支架植入组，出血风险显著更低P=0.009P<0.001事件发生率1.NEnglJMed.2011;365(11):993–1003；2.Lancet2014;383:333–4130天内症状性颅内出血事件**11年内任何大出血事件*13年内任何大出血事件*2*任何大出血事件：是指需要住院、输血或外科手术干预的任何颅内出血或全身性出血事件**症状性颅内出血：脑实质、蛛网膜下腔或脑室内出血伴癫痫或症状/出血信号持续24h以上鉴于SAMMPRIS研究结果，2014年美国

AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南最新推荐颅内主要动脉重度狭窄（70%~99%）所致近期缺血性卒中/TIA患者（30天内），建议氯吡格雷75mg/d和阿司匹林双联抗血小板治疗90天（Ⅱb，B）。Stroke2014;45(7):2160-236中国研究证实对于sICAS重度狭窄患者血管内治疗（PTAS）与药物治疗终点事件发生率相当终点事件发生率一项随机、对照、前瞻性、单中心的临床试验，总计纳入70例症状性大脑中动脉狭窄(≥70%)的患者，旨在比较PTAS（血管成形支架植入术，N=36）与单纯药物治疗（n=34）的疗效及安全性。单纯药物组用药方案为阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3个月）；PTAS组患者支架术前接受阿司匹林300mg/d+氯吡格雷75mg/d3天,术后阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3个月）。Stroke2012;43:3284–3290.PTAS治疗症状性大脑中动脉狭窄患者疗效与单纯药物治疗相当P=0.69P=0.85PTAS组药物治疗组终点事件：发生同侧卒中或TIA、全因死亡2013年症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识中指出：对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者狭窄程度≥70%的患者，在内科标准治疗无效或侧支循环代偿不完全的情况下，血管内治疗可以作为内科药物治疗辅助技术手段。中华内科杂志.2013,52(3):271-275双抗治疗可能获益的TIA/IS人群高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者合并ACS的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者CARESS和CLAIR研究为动脉源性栓塞导致卒中患者使用双抗治疗提供证据入选标准给药方案近3个月内有TIA或卒中合并狭窄度≥50%的颈动脉狭窄且TCD发现微栓子信号近7天内有TIA或卒中合并狭窄度≥50%的颅内大血管或颈动脉狭窄且TCD发现微栓子信号双抗治疗组

第1天：氯吡格雷首日负荷剂量300mg+阿司匹林75-160mg

第2-7天：氯吡格雷75mg+阿司匹林75-160mg阿司匹林组：

阿司匹林75-160mg

Circulation.2005;111(17):2233–40.；LancetNeurol2010;9(5):489-497

CARESS研究表明，氯吡格雷联合阿司匹林vs.阿司匹林显著减少合并颈动脉狭窄的TIA或卒中患者的微栓子数量和频率一项随机、双盲、多中心、前瞻性对照研究，共纳入107颈动脉狭窄≥50%伴微栓子阳性且同侧颈动脉在3个月内发生过TIA或卒中的患者，旨在评价氯吡格雷联合阿司匹林治疗较单用阿司匹林治疗7天对微栓子的疗效。约40%的人群是在卒中/TIA发生7天内入组。微栓子数量微栓子频率（每小时）P=0.078P=0.011P<0.001P=0.001完成治疗组：氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林发生率降低Circulation.2005;111(17):2233–40.CLAIR研究：氯吡格雷+阿司匹林治疗颅内外大动脉狭窄伴微栓子阳性的急性卒中/TIA患者7天，显著降低微栓子阳性率微栓子阳性率P=0.013P=0.02245.5%48.3%一项国际多中心、随机对照、结局盲法评定的研究，入选发病7天内的急性缺血性卒中或TIA的患者，有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄，并且TCD监测发现有微栓子信号。随机接受连续7天的氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg）联合阿司匹林（75－160mg）或者阿司匹林75－160mg单药治疗。LancetNeurol2010;9(5):489-497荟萃分析：氯吡格雷联合阿司匹林治疗缺血性卒中/TIA，

7天就可显著降低患者的微栓子数量，降低卒中复发风险双抗治疗组较阿司匹林显著降低微栓子数量（DAY2&7）双抗治疗组较阿司匹林显著降低卒中复发风险LancetNeurol2010;9:489–97LancetNeurol2010;9:489–97所以，对于临床上颅内外动脉狭窄合并微栓子信号阳性的患者，使用为期1周的双抗治疗会较阿司匹林单药获益更多。小结双抗治疗可能获益的TIA/IS人群高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者合并ACS的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者支架植入导致的血管损伤

是支架内血栓形成的主要原因之一支架作为血管壁的异物,可诱导血小板粘附和聚集,并激活凝血级联反应；高压球囊扩张会导致血管内膜层和中膜层的血管损伤，导致血栓形成分子入血（包括斑块组织）。从而促进强力血小板聚集，同时抗血小板作用的低反应性会增加支架血栓的风险。

因此，抗血小板治疗是预防支架内血栓形成的最有效办法。

Circulation.2007;115:1051-1058国内外指南均推荐

PCI术后患者双抗治疗最好持续12个月接受BMS的非ACS患者术后双联抗血小板治疗至少1个月，最好持续12个月；接受DES植入的非ACS患者术后双联抗血小板治疗12个月接受BMS或DES植入的ACS患者双联抗血小板治疗应至少12个月1.Circulati