原发性胆汁性胆管炎的病理特点及其鉴别诊断

原发性胆汁性胆管炎的病理特点及其鉴别诊断周光德

医学博士，主任医师原发性胆汁性肝硬化/胆管炎（primary

biliary

cirrhosis/cholangitis,

PBC）

原发性胆汁性肝硬化（primary

biliary

cirrhosis，PBC）的命名是1950年Ahrens等提出的此名称仅对晚期病人适用，对于肝硬化出现前的时期是不适合的用慢性非化脓性损伤性胆管炎来命名肝硬化前的病变更准确些但因为PBC的名称早已为大家所接受，所以沿用至今原发性胆汁性胆管炎（primary

biliary

cholangitis，PBC）

其病原和发病机制至今不明，自身免疫、感染、遗传等男女发病比例为1：9~10，40~60岁的女性是PBC的主要发病人群，30岁以下的PBC患者很少见＞95%的患者血清AMA（AMA-M2）阳性,67%SMA,50%ANA,70%类风湿因子（RF）阳性PBC的临床表现常为明显的瘙痒，与日俱增的皮肤黄染和色素沉积，特别是妊娠或服药期间，症状会更加明显，30%的PBC病人可发生黄色瘤或黄色瘤病进行性的肝内胆管（<100um）损伤、慢性胆汁淤积，最终导致肝硬化自然病程大约为20年，病人可死于肝衰竭治疗：熊去氧胆酸（UDCA）；肝移植；免疫调节/治疗？Gonzalez

RS,

Washington

K.

Primary

Biliary

Cholangitis

and

Autoimmune

Hepatitis.

Surg

Pathol

Clin.2018;11(2):329-349.胆管是肝细胞分泌胆汁的排出通道胆管上皮（biliary

epithelialcells，BECs）功能众多，30–40%的胆汁来自BECs分泌，参与胆汁酸的重吸收、药物代谢和介导免疫反应等，占肝脏实质细胞的4-5%胆管的分级肝细胞性胆汁淤积PBC（<100um）PSC大胆管阻塞胆管损伤，界面炎，混合性炎细胞浸润，主要为淋巴细胞，特别是CD3+、CD4+和CD8+T细胞（印证了免疫损伤的发病机制），也可以见到浆细胞、嗜酸性粒细胞等PBC

I期肉芽肿性胆管炎PBC

II期PBC

III期PBC

IV期分期组织学SystemofScheuer1胆管损伤期/旺炽性胆管损伤期（Floridductlesions）2胆管增生期(Proliferationofbileductules)3纤维化期(Fibrosisofscarring)4硬化期(Cirrhosis)SystemofLudwig1汇管区肝炎期(Portalhepatitis)2界面炎期(Interfacehepatitis)3桥接坏死或纤维化期(Bridgingnecrosisorbridgingfibrosis)4硬化期(Cirrhosis)组织学评估纤维化计分0无纤维化或纤维化限于汇管区1纤维化延伸入汇管区以外区域，偶见不完整纤维间隔2桥接纤维化伴不同程度小叶紊乱3硬化（广泛纤维化）伴结节再生胆管减少0所有汇管区均见胆管结构1＜1/3汇管区胆管消失21/3-2/3汇管区胆管消失3＞2/3汇管区胆管消失淤胆（地衣红阳性颗粒沉积）0无11个汇管区或以上，＜1/3汇管区周围肝细胞21和3之间3所有汇管区和纤维间隔，＞2/3汇管区或纤维间隔周围肝细胞PBC组织学评分系统——分期Hiramatsu

K,

et

al.

Proposal

of

a

new

staging

and

grading

system

of

the

liver

for

primary

biliary

cirrhosis.

Histopathology

2006;49:466–78分期积分（纤维化+胆管减少+淤胆）积分（纤维化+胆管减少）10021-31-234-63-447-95-6PBC组织学评分系统胆管炎活动度分级胆管炎（CA）CA0（无活动）无胆管炎±轻度胆管上皮损伤CA1（轻度活动）≥1个慢性胆管炎灶CA2（中度活动）≥2个慢性胆管炎灶CA3（明显活动）≥1个慢性非化脓性胆管炎性破坏灶肝炎活动度HA0（无活动）无或轻度小叶内炎HA1（轻度活动）局部界面炎或轻-中度小叶内炎HA2（中度活动）HA1-HA3HA3（明显活动）明显界面炎，中-重度小叶内炎或桥接/条带坏死PBC组织学评分系统——炎症PBC的鉴别诊断鉴别诊断自身免疫性肝炎AIH-PBC重叠综合征原发性硬化性胆管炎IgG4相关性胆管炎慢性药物性肝损伤伴胆管损伤慢性丙型病毒性肝炎继发性胆汁性胆管炎……自身免疫性肝炎（autoimmune

hepatitis,

AIH）自身免疫性肝炎

AIH是与自身免疫有关的，具有以下特征的肝脏炎症性疾病：

高球蛋白血症，γ球蛋白和血清IgG水平1.2-3倍正常值自身抗体(ANA,

SMA,

SLA/LP,

LKM-1,

LC-1,

AMA,

pANCA,

LM)多数患者免疫抑制治疗有效

发病率估计在1.9-16.9/100,000

该病主要发病于女性，男女比例1：4

临床表现从无症状到肝衰竭Scoring

system

for

diagnosis

of

autoimmune

hepatitis

(IAIHG,

1999)Parameters/features

Female

sexALP:AST

(or

ALT)

ratio:

<1.5

1.5-3.0

>3.0Serum

globulins

or

IgG

above

normal

>2.0

1.5-2.0

1.-1.5

<1.0ANA,SMA

or

LKM-1

>1:80

1:80

1:40

<1:40AMA

positiveHepatitis

viral

markers:

Positive

NegativeDrug

history:

Positive

NegativeAverage

alcohol

intake

<25

g/day

>60

g/dayScore+2+2

0

-2+3+2

+1

0

+3

+2

+1

0

-4

-3

+3

-4

+1

+2

-2Scoring

system

for

dignosis

of

autoimmune

hepatitisParameters/featuresLiver

histology:

Interface

hepatitis

Predominantly

lymphoplasmacytic

infiltrate

Rosetting

of

liver

cells

None

of

above

Biliary

changes

Other

changesOther

autoimmune

disease

(s)Optional

additional

parameters:

Seropositivity

for

other

defined

autoantibodies

HLA

DR3

or

DR4Response

to

therapy:

Complete

RelapseInterpretation

of

aggregate

scores:

Pre-treatment:

Definite

AIH

Probable

AIH

Post-treatment:

Definite

AIH

Probable

AIHScore

+3

+1

+1

-5

-3

-3

+2

+2

+1

+2

+3

>15

10-15

>17

12-17FeatureCutoffPointsANAorSMA+≥1:401ANAorSMA+≥1:802ORLKM≥1:40ORSLA/LP+IgG＞Upperlimitofnormal1＞1.1timesupperlimitofnormal2LiverhistologyCompatiblewithAIH1TypicalAIH2Absenceofviralhepatitisyes2InterpretationofaggregatedscoresProbableAIH≥6DefiniteAIH≥7Simplified

dignostic

criteria

for

AIH（2008）TypeAutoantibodiesAgeatonset(yo)Comments1ANAand/orSMAPeaks10-25,45-70Mostcommontype2LKM1,LKM3,LC1;ANAandSMAnegative<15Severenecroinflammatoryactivitybutrespondswelltotreatment;frequentextrahepaticautoimmunesyndromes3SLA/LP37-43Indistinguishableclinicallyfromtype1ANA,antinuclearantibody;SMA,smoothmuscleantibody;LKM,liverkidneymicrosomalantibody;LC1,livercytosolicantibody1;SLA/LP,solubleliverantigen/liverpancreas分类界面炎Autoimmune

hepatitisAutoimmune

hepatitisAutoimmune

hepatitis窦周炎Autoimmune

hepatitis融合坏死、桥接坏死穿入（Emperipelosis）AIH病理特征

严重的炎性坏死

界面炎、融合灶状坏死、桥接坏死

淋巴细胞-浆细胞性界面炎

肝窦内串珠样单个核细胞浸润

汇管区内大量淋巴细胞-浆细胞浸润

肝细胞玫瑰花结样排列

淋巴细胞-浆细胞穿入现象Gonzalez

RS,

Washington

K.

Primary

Biliary

Cholangitis

and

Autoimmune

Hepatitis.

Surg

Pathol

Clin.

2018;11(2):329-349.Tsuneyama

K,

Baba

H,

Morimoto

Y,

et

al.

Primary

Biliary

Cholangitis:

Its

Pathological

Characteristics

andImmunopathological

Mechanisms.

J

Med

Invest.

2017;64(1.2):7-13女，51岁，因甲减服优甲乐15年，孢子粉5年，骨化三醇3个月，饮药酒10年。入院查：ALT

650U/L,AST

329U/L,GGT396U/L,ALP200U/L,ANA

(1:

320)药物诱导性自身免疫性肝炎原发性硬化性胆管炎（primary

sclerosing

cholangitis,

PSC）

PSC是慢性自身免疫胆管疾病肝内较大胆管和肝外胆管，但约5%的病例肝内小胆管也可受累（小胆管性PSC）特点是非特异性胆管壁炎性纤维化，导致胆管树不规则狭窄、扩张

应排除继发性硬化性胆管炎：

胆管外科术后

胆石症

先天性或感染性胆管异常

缺血性或医源性胆管病

胆管癌性硬化

……

本病可见于各种年龄，75%的患者确诊年龄＜50岁，与PBC不同，儿童和婴儿PSC可早期发现，男女患者比例为2~3：1PSC的发病具有地域差异，北欧发病率较高0.9-1.3/100

00054-75%或更多的PSC病人伴有慢性炎性肠病，主要为溃疡性结肠炎

PSC的血清学检查除ALP显著增高和AMA阴性外，其它血清学改变与PBC相似胆管造影是诊断PSC的重要手段，胆管造影显示胆管不规则狭窄和扩张，呈串珠样典型PSC组织学表现为中等-大胆管周围的纤维化，形成所谓“洋葱皮样”改变，伴胆管上皮的变性和萎缩，最终胆管被纤维条索代替与PBC相似，PSC也可分为4期

大多数患者，包括无症状确诊的，病情进行性进展，胆管硬化，肝衰竭，逐渐加重性黄疸，确诊后5-17年死亡，但具体临床会有差异，也有生存>30年的年龄大、白蛋白低、胆红素升高>3个月，肝大、脾大，明显的胆管狭窄，肝内外胆管同时受累，等提示预后差治疗UCDA；肝移植女，32，皮肤巩膜黄染1个月化验：pANCA

1:320,

ANA1:100,

ALT58,

γ-GT245,ALP

367,

Bil

269/169umol/LCT:

肝内胆管不同程度扩张Primary

Sclerosing

Cholangitis,

PSCIgG4相关性自身免疫性肝病（IgG4

related

autoimmune

liver

diseases)IgG4-Related

Liver

Disease

血清IgG4水平升高

IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化、静脉炎

除肝脏外，可多种器官和组织受累，包括泪腺、胰腺、神经、心血管等

皮质激素治疗反应良好

男，56岁

腹部MR：

1、胆道低位梗阻，考虑壶腹周围癌可能，感染性病变不除外，伴肝内胆管及胆总管扩张，建议ERCP进一步检查。

2、肝实质弥漫性损害，肝内脉管周围异常信号影，考虑脉管炎性改变可能

IgG亚类测定（4项）：IgG亚类1

12600mg/L、IgG亚类