晚期非小细胞肺癌的内科治疗进展

晚期非小细胞肺癌的内科治疗进展

非小细胞肺癌肺癌是世界上发病率和致死率最高的肿瘤。中国超过85%的肺癌为非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer,NSCLC）；超过65%的肺癌患者在诊断时已发展为晚期，不适合手术切除；超过50%的早期肺癌患者1年后出现局部复发或远处转移1接受化疗药物的维持治疗1.1培美曲西1.3延迟给药与延迟给药由Fidias等进行的Ⅲ期试验比较了4周期卡铂+吉西他滨诱导治疗后多西他赛立即给药与延迟给药（二线治疗）的疗效，与延迟给药组相比，立即给药组中位PFS显著延长（5.7个月vs.2.7个月，P=0.0001),OS亦有延长趋势（12.3个月vs.9.7个月，P=0.0853），但两组患者的生活质量无显著差异1.4紫杉醇更适合维持治疗白蛋白型紫杉醇是一种将白蛋白和紫杉醇相结合的制剂，白蛋白紫杉醇+卡铂较紫杉醇+卡铂明显降低了周围感觉神经病变的发生率，因此比紫杉醇更适合维持治疗。NakaoA等报道的Ⅱ期试验评估了晚期NSCLC患者接受卡铂+白蛋白紫杉醇联合治疗后，白蛋白紫杉醇维持治疗的疗效和安全性。由于从诱导到维持阶段的转化率低于预期，未显示出统计学意义，但研究显示白蛋白紫杉醇维持治疗是一种有效且安全的治疗方案，可用于晚期NSCLC患者白蛋白紫杉醇诱导治疗后的维持治疗2抗增殖因子t血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）是内皮细胞增殖的强刺激因子。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可抑制VEGF与其受体结合3egfr抑制剂表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR）是一种在胞内具有受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTKs）活性的跨膜受体，结合配体后可激活细胞内多条通路，从而促进细胞的生长和运动。EGFR抑制剂主要包括两类药物：酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）和单克隆抗体。厄洛替尼和吉非替尼是第一代口服EGFR-TKIs，大多数患者均可耐受，并被批准用于晚期NSCLC。阿法替尼是第二代EGFR-TKIs，美国食品和药物监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准其用于对EGFR突变敏感的转移性NSCLC的一线治疗。基于多中心、单臂Ⅱ期临床试验（AURA/AURA2）的初步数据，FDA批准了第三代EGFR-TKIs奥西替尼在转移性EGFRT790M突变阳性NSCLC中的应用3.1pfs和os检测厄洛替尼维持治疗可延长一线诱导化疗后无疾病进展的晚期NSCLC患者的PFS和OS。SATURN研究将含铂双药诱导化疗后无疾病进展的晚期NSCLC患者随机分配至厄洛替尼维持治疗组或安慰剂组，维持治疗组的PFS显著延长（12.3周vs.11.1周，HR=0.71,P<0.0001），且EGFR突变状态预示厄洛替尼维持治疗的PFS更长，厄洛替尼组OS亦显著延长（12.0个月vs.11.0个月，P=0.0088)3.2周期含铂双药化疗和3周期化疗+吉非替尼治疗的疗效吉非替尼作为晚期NSCLC患者维持治疗的临床获益已经在多项临床试验中被评估。一项Ⅲ期临床试验（WJTOG0203）对比了6周期含铂双药化疗和3周期化疗+吉非替尼维持治疗直至疾病进展的疗效，显示了吉非替尼作为维持治疗的可观结果。吉非替尼维持组的PFS显著延长（4.3个月vs.4.6个月，P<0.001），两组OS无统计学意义（12.9个月vs.13.7个月，P=0.11)4种靶向程序性死亡受体的药物免疫治疗可促进宿主免疫系统识别外来肿瘤，刺激免疫系统，从而抑制肿瘤的生长和转移。基于免疫检查点阻断的免疫治疗为晚期NSCLC患者开启了一个新时代，改善了其生存结局，且潜在毒性低于化疗。4种靶向程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-1）/程序性死亡受体-配体1(programmedcelldeath-ligand1,PDL-1）通路的药物——纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗和德瓦鲁单抗已被批准用于NSCLC。纳武单抗和帕博利珠单抗是首批获得FDA和EMA批准用于治疗晚期NSCLC的抗PD-1抗体，与多西紫杉醇标准化疗相比，纳武单抗和帕博利珠单抗治疗的OS显著延长，帕博利珠单抗二线治疗要求PD-L1表达水平至少达到1%，而纳武单抗无需PD-L1过表达5培美曲塞维持治疗近年来，转移性NSCLC患者的系统治疗方案有了很大的改善。目前Ⅳ期患者的一线治疗方案主要取决于肿瘤的分子特征，常规推荐对这些患者进行EGFR/ALK/ROS1/BRAF和PD-L1检测培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物，已有多项Ⅲ期临床试验评估培美曲塞维持治疗在晚期NSCLC患者中的疗效。PARAMOUNT研究对晚期非鳞NSCLC使用培美曲塞原药