糖尿病肾病的诊治策略

糖尿病肾病

诊治策略吉林大学第一医院刘青第1页糖尿病肾病（Diabeticnephropathy，DN）是指糖尿病所致肾脏疾病，DN现已成为ESRD第一位病因。临床主要体现为连续性蛋白尿，病理主要体现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚。DN中高血压发生率很高，晚期DN伴有连续、顽固高血压。高血压与肾功能恶化有关。在临床期DN后，出现不一样程度水肿.第2页DN血糖控制困难/胰岛素抵抗，血脂代谢紊乱;心血管并发致残率及死亡率高;常合并贫血、营养不良，内科治疗困难。预后较差，常较快进展为肾功能不全、尿毒症。合并肾病综合征和高血压患者预后更差。死因以心血管事件和尿毒症为主。第3页为了与现有慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）概念相统一，2023年美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南提议:用糖尿病肾脏疾(DiabeticKidneyDisease，DKD)替代“糖尿病肾病”diabeticnephropathy,DN）。DKD是指临床上考虑由糖尿病引发肾脏病变，假如肾脏穿刺病理检查证明则称为“糖尿病肾小球病变”（diabeticglomerulopathy）。。第4页第5页高血糖造成肾脏血流动力学变化是DN早期主要特点，体现为高灌注[肾血浆流量(RPF)过高]、高压力、高滤过;高灌注后果:(1)蛋白尿生成;(2)肾小球毛细血管切应力变化形成病变;(3)局部RAS兴奋;(4)蛋白激酶C(PKC)、血管内皮生长因子(VEGF)等基因深入激活。病因和发病机制第6页造成高灌注原因:扩张入球小动脉活性物质(包括前列腺素、NO、心钠素等)过多或作用过强;肾小管、肾小球反馈(TGF)失常;肾髓质间质压力过低。近来以为,近端肾小管中钠、葡萄糖协同转运过强使钠盐在该处过度重吸取是发病关键。病因和发病机制第7页目前以为氧化应激是主要共同机制，最后均通过激活某些主要信号分子(包括ERK、P38、JNK/SARK以及NF2κB等)造成肾脏损害。这些机制也同步参与了胰岛素抵抗及β细胞功能失常机制形成。TGF-β是参与DN细胞外基质积聚、肾脏细胞肥大等最关键因子。病因和发病机制第8页葡萄糖毒性效应

慢性高血糖时，过剩葡萄糖与循环中游离氨基酸及组织蛋白结合（非酶糖化），形成晚期糖基化终末产物（AGEs)促使系膜细胞合成更多细胞外基质（ECM)，造成内皮细胞，系膜细胞构造及功能变化。病因和发病机制第9页DN诊断线索和提议包括两个重点：①糖尿病者伴有大量蛋白尿应考虑DKD。②1型糖尿病病史23年以上伴微量白蛋白尿应考虑DKD；2型糖尿病伴糖尿病视网膜病变者出现微量白蛋白尿应考虑DKD。若诊断不明确，如眼底病变与蛋白尿不平行，或伴有血尿，或伴有其他肾外体现，则需要做肾组织活检便于理解病变情况。【糖尿病肾病诊断重点】第10页微量白蛋白尿仍是早期诊断糖尿病肾脏疾病唯一指标，也是评判危险原因主要指标。只要尿微量白蛋白超出正常范围，就是糖尿病CKD患者。它反应全身血管内皮功能损害程度，因此既是心血管事件独立危险原因，也是心血管事件独立死亡危险原因。但仅凭一次微量白蛋白尿成果就诊断是不可取。应在3～6个月内数次复查尿微量白蛋白，开始时也许有波动，但最后体现为连续性微量白蛋白尿。【糖尿病肾病诊断重点】第11页①24小时尿白蛋白测定：30mg/24h～299mg/24h，为微量白蛋白尿；≥300mg/24h，为大量蛋白尿。②尿白蛋白排泄测定：20μg/min～199μg/min，为微量白蛋白尿≥200μg/min，为大量蛋白尿。③随机尿白蛋白/肌酐比值2023年ADA推荐即时尿标本白蛋白/肌酐比值，<30μg/mg为正常、30～299μg/mg为微量白蛋白尿≥300μg/mg为大量白蛋白尿。检测微量白蛋白尿3种办法：第12页1型DN，自然病史比较清楚，分为5期。Ⅰ期，肾小球高滤过期；Ⅱ期，正常白蛋白尿期；Ⅲ期，微量白蛋白尿期，

尿白蛋白/肌酐比值为30～299μg/mg，

或尿白蛋白30～299mg/24h；Ⅳ期，临床DN期，尿白蛋白/肌酐比≥300μg/mg，或尿白蛋白≥

300mg/24，或

尿蛋白总量≥0.5g/dⅤ期，肾功能衰竭期。临床分期第13页1型DN，自然病史比较清楚，Mogensen将其分为5期。2型糖尿病相称多病例由于偶尔查血糖或患其他病时才被发觉，对其自然病史所知甚少，临床分期能够参照1型DN。

临床分期第14页早期处于高滤过、高代谢状态，很少肌酐升高。不过肌酐处于正常高限时肾功能损伤已经最少50%以上。一旦出现肌酐升高，肾脏损害进行性加重。因此，不能单靠肌酐水平进行肾功能评定，应做肾小球滤过率（GFR）评定。出现微量白蛋白尿后，尿蛋白排泄逐渐增加，一旦出现显性蛋白尿病程不可逆转，迅速出现视网膜病变和肾功能受累。糖尿病肾病浮肿出现早，对利尿剂治疗延迟反应。糖尿病肾脏疾病患者虽然进入终末期，其肾脏体积一般不会缩小。糖尿病肾脏疾病临床特点：第15页1．调整生活方式包括减肥、禁烟和加强体育锻炼。2.控制蛋白摄入，推荐摄入0.8g/(kg•d)；3.严格控制血糖，HbA1C目标值<7%；4.严格控制血压，目标值<130/80mmHg；5.纠正血脂紊乱；6.其他药品治疗7．透析、移植治疗8．避免或减轻DN危险原因【治疗方案与标准】第16页从临床DN期开始实行低蛋白饮食治疗，肾功能正常患者，饮食蛋白入量为每天0.8g/kg；出现GFR下降后，蛋白入量为每天（0.6～0.8）g/kg。蛋白质起源中优质动物蛋白占50%～60%。如每日蛋白摄入量≤0.6g/kg，应合适补充α酮酸制剂。生长发育期、妊娠或合并有肝病者不宜过度限制蛋白。一、低蛋白饮食【治疗方案与标准】第17页在实行低蛋白、尤其极低蛋白饮食治疗时,同步补充复方α酮酸。低蛋白饮食加复方α酮酸治疗有如下益处:(1)减轻氮质血症,改善代谢性酸中毒。(2)补充机体必需氨基酸,改善蛋白质代谢。(3)减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢。(4)提升脂酶活性,改善脂代谢。(5)减少高血磷,改善低血钙,

减轻继发性甲状旁腺功能亢进。(6)减少蛋白尿排泄,延缓CKD进展。第18页降糖措施除:饮食治疗,药品和胰岛素治疗。应尽早使用胰岛素，能够有效控制血糖且无肝肾损害。肾功能不全时宜选用短效胰岛素为主，以避免胰岛素在体内蓄积发生低血糖。【治疗方案与标准】二、严格控制血糖第19页严格控制血压在130/80mmHg下列，合并显著蛋白尿（>1g/d）和肾功能不全患者应控制在125/75mmHg。DN降压治疗，首选血管担心素转换酶抑制剂

（ACEI）和血管担心素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。肾功能衰竭DN患者，高血压治疗可选用长期有效钙拮抗剂、利尿剂及β-受体阻滞剂。三、严格控制血压【治疗方案与标准】第20页糖尿病患者应积极纠正血脂紊乱，血脂控制目标为:总胆固醇<4.5mmol/L，低密度脂蛋白<2.5mmol/L。在药品选择上，如以血清胆固醇增高为主，则宜用他汀类；而以甘油三酯升高为主则宜选择贝特类降脂药。【治疗方案与标准】四、纠正血脂紊乱第21页①糖基化终末产物(AGEs)抑制剂:维生素B6等；②蛋白激酶C-β抑制物:ruboxistaurin等；③肾素抑制剂--阿利吉仑；④醛固酮拮抗剂--螺内酯；⑤抗凝及抗血小板集聚：硫酸氢氯吡格雷、双嘧达莫、舒洛地特等；⑥抗氧化剂:维生素E、维生素C等；⑦微循环境保护护剂:前列腺素E等；⑧中药:黄芪、大黄、冬虫夏草、葛根素等某些中药对改善DN患者肾脏功能和一般情况部分有效，可根据患者情况选择使用。【治疗方案与标准】五、其他药品治疗第22页对于已进入慢性肾衰竭患者，治疗标准是尽早给予促红细胞生成素纠正贫血；尽早进行透析治疗，GFR降至15ml/min时应开始透析，提升生活质量，改善预后。透析方式包括腹膜透析和血液透析。有条件DN慢性肾衰竭患者，可行肾移植或胰～肾联合移植。【治疗方案与标准】六、透析、移植治疗第23页应尽可能避免使用肾毒性药品：如造影剂、氨基糖甙类抗生素以及具有马兜铃酸中草药等，注意防治脱水和多种感染。【治疗方案与标准】七、避免或减轻DN危险原因第24页是原发性高血压造成肾脏损害，也称为高血压肾损害，为西方国家造成ESRD第二位疾病，我国发病率也在日益增多。病变主要累及肾脏入球小动脉、小叶间动脉和弓状动脉。根据临床体现和病理变化不一样，提成良性高血压肾硬化症和恶性高血压肾硬化症。高血压肾病第25页可长时间没有任何症状，而一旦出现肌酐水平增高、微量白蛋白尿等肾损害临床特性时，发生心血管事件、ESRD和猝死危险显著增高。早期发觉高血压肾病，严格控制血压、减少微量蛋白尿药品治疗可延缓肾病进展。筛查和干预高血压肾病对减少心血管事件和ESRD有主要意义。高血压肾病第26页①长期高血压病史，常在5～23年以上。进展迟缓，血压与肾损害呈平缓线性关系；②病理变化为肾脏小动脉硬化、继发性肾实质缺血性病变。③早期体现为肾小管功能损害，如夜尿增多、尿NAG及2微球蛋白增高等，部分存在轻-中度蛋白尿，以及肾功能进行性减退。④伴有高血压其他靶器官损害，如高血压眼底血管病变（可见小动脉痉挛、狭窄，很少出现出血和渗出）、心室肥厚及脑卒中史等。良性高血压肾硬化症：第27页恶性高血压（血压迅速增高，舒张压＞130mmHg，并伴Ⅲ或Ⅳ级高血压视网膜病变）。恶性肾硬化进展迅速，血压与肾损害之间呈非常陡峭线性关系。肾脏损害为蛋白尿（亦可有大量蛋白尿）、镜下血尿（甚至肉眼血尿）、管型尿；肾功能进行性恶化，甚至进入终末期肾衰竭。其他脏器损害，如心衰、脑卒中、眼底损害，甚至突然失明等。恶性高血压肾硬化症第28页肾小管主要功能之一是浓缩稀释尿液。尿比重测定和尿渗量测定均可作为测定尿液浓缩或稀释指标。高血压肾病患者常有夜尿增多,尿渗

透压及尿比重减少。尿中NAG酶活动性增高是近端肾小管损伤标志，尿β2微球蛋白增加。高血压肾病肾小管功能监测第29页高血压肾病糖尿病肾病原发病程较长，多在5-23年以上1型DM较长，2型隐匿临床特点早期以肾小管功能损害、夜尿增多为主蛋白尿为主尿蛋白轻到重度尿蛋白量大视网膜病高血压眼底变化和动脉硬化糖尿病眼底变化合并疾病左心室肥厚、心力衰竭，脑卒中心脑血管疾病和缺血性下肢血管病及神经病变肾脏病理肾脏小动脉硬化、继发性肾实质缺血性病变渗出性病变和结节病理变化第30页严格控制血压；减少蛋白尿；加强生活方式变化教育；要严格限制钠盐摄入；减轻体重和戒烟;要加强控制伴随其他危险原因,如调脂治疗,抗血小板治疗和纠正胰岛素抵抗等。高血压肾病治疗措施第31页2023年欧洲高血压学会及欧洲心脏病学会（ESH/ESC）“动脉高血压治疗指南”要求高血压病人未合并糖尿病且无心、脑、肾并发症时，血压应降达140/90mmHg，能耐受者可更低；合并糖尿病或出现高血压心、脑、肾并发症时，血压应减少达130/80mmHg下列；尿蛋白>1g/d，血压应125/75mmHg下列。高血压控制目标值：第32页血管担心素转换酶抑制剂（ACEI）、血管担心素II受体阻断剂（ARB）、利尿剂、钙通道阻断剂(CCB)及β-受体阻滞剂均能够作为一线降血压药品使用，ACEI、ARB可作为治疗高血压肾损害首选药品。上述药品仍不能有效控制高血压时，还能配合应用其他降压药品（如α-受体阻滞剂、血管扩张药及中枢降压药等）。降压药品选择：第33页某些研究显示在同等减少血压前提下多种降压药品对延缓肾脏病变进展