药理学 肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药品adrenocorticalhormonesanddrug精品课件第1页内分泌系统内分泌腺:垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、松果体内分泌细胞精品课件第2页激素：

为所有内分泌腺体所分泌生物活性物质。

作用强大、活性高、用量小

①调整机体主要物质代谢

②调控机体器官发育和功能

③参与机体应激反应，维持机体内环境平衡精品课件第3页含氮激素甾体激素

脂肪酸衍生物蛋白质多肽胺类精品课件第4页肾上腺（位于体内腹膜后，肾脏内上方）被膜:

结缔组织实质:

髓质、皮质精品课件第5页肾上腺皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌一类具有甾体母核生物活性物质总称。属于甾体类化合物。具有类固醇构造,因此也称类固醇激素或甾体激素。肾上腺皮质激素按生理功能分为三类：糖皮质激素盐皮质激素性激素临床常用皮质激素是糖皮质激素。精品课件第6页球状带15束状带78网状带7盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可松、可松性激素肾上腺皮质分泌激素内外精品课件第7页精品课件第8页

构效关系

基本构造为甾核必需基团：C3酮基、C20羰基及C4-5双键第9页C17上有-OH,C11上有=O或-OH；C1-2为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用削弱第10页C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

第11页盐皮质激素化学构造C17上无-OH,C11上无O或有O与C18相联第12页ABC17453O11R18OH20co21CH2OH共同点C3酮基C4~5双键C20羰基糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用又称为甾体抗炎药盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强不一样点D精品课件第13页分类：天然人工合成

根据半衰期长短不一样：短效：氢化可松，可松等中效：曲安西龙，对氟米松等长期有效：倍他米松，地塞米松精品课件第14页常用糖皮质激素类药品及其作用比较药理作用药品分类与名称等效口服剂量

抗炎水盐代谢

(mg)1短效糖皮质激素

氢化可松(hydrocortisone)1120

可松(cortisone)0.80.825

泼尼松(prednisone)40.85

泼尼松龙(prednisolone)50.35

甲泼尼松龙(methylprednisolone)504

甲基泼尼松(meprednisone)504

2中效糖皮质激素

曲安西龙(triamcinolone)504

对氟米松(paramethasone)1002

氟泼尼松龙(fluprednisolone)1501.5

3长期有效糖皮质激素

倍他米松(betamethasone)25-4000.6

地塞米松(dexamethasone)3000.75第15页第一节糖皮质激素

glucocorticoids

氢化可松、曲安西龙、地塞米松等广泛而复杂生理剂量影响正常物质代谢超生理剂量影响正常物质代谢外，抗炎、抗毒免疫抑制和抗休克等药理作用精品课件第16页[药理作用及机制]（1）糖代谢：血糖升高机制：①促进糖原异生②减慢葡萄糖分解③减少葡萄糖利用长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向1、对代谢影响：精品课件第17页（2）蛋白质代谢：促进分解，抑制合成

—负氮平衡长期大量应用：生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓等。（3）脂肪代谢：促进分解、抑制合成长期大量应用：血浆胆固醇↑，脂肪重新分布

精品课件第18页脂肪重新分布，形成向心性肥胖精品课件第19页（5）核酸代谢：影响敏感组织中核酸代谢促进钙磷排泄，骨质脱钙低血钙-抑制小肠对Ca2+吸取和肾小管对Ca2+重吸取。诱导特殊mRNA合成—体现一种抑制细胞膜转运功能蛋白质—↓细胞对葡萄糖、氨基酸等物质摄取——↓细胞合成代谢。（4）水、电解质代谢一定保钠排钾作用，水钠潴留,较弱；利尿作用-增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素；

精品课件第20页

2、允许作用（permissiveaction）：定义：对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用发明有利条件如：增强儿茶酚胺血管收缩作用；增强胰高血糖素升血糖作用在应激状态，使机体适应内外环境所产生强烈刺激精品课件第21页3、抗炎作用：强大

特点：

1.多种原因所致类症反应都有效。

2.对炎症反应各个阶段都有抑制作用早期：减轻红、肿、热、痛症状后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生

→避免粘连、疤痕。

3.抗炎作用双重性

注意：减少机体防御功能，可致感染扩散、妨碍创口愈合

精品课件第22页【抗炎机制】基因效应

糖皮质激素与靶细胞浆内糖皮质激素受体相结合后影响了参与炎症某些基因转录而产生抗炎效应。精品课件第23页糖皮质激素受体(GR)约800个氨基酸组成GR:GR

和GR

GR

和GR

区分在于羧基端激素结合域不一样GR

活化后产生典型激素效应GR

不具有与激素结合能力,作为GR拮抗体而起作用精品课件第24页精品课件第25页变化细胞功能CBGSCBG糖皮质激素作用机制HSP70HSP90GRIPSSGRIPHSP70HSP90细胞浆SGRSGRnGREGRE基因mRNA转录蛋白质第26页GCS与G-R结合在于解除受体活性抑制状态，即活化受体，然后调整靶基因体现，而产生一系列效应。GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→变化功能蛋白合成→效应精品课件第27页抗炎作用详细体现为：⑴对炎症抑制蛋白及某些靶酶影响：①诱导炎症抑制蛋白脂皮素1生成PLA2PAF②诱导其他多种炎症抑制蛋白合成花生四烯酸GCS脂皮素↑LTPG炎症反应精品课件第28页⑵对细胞因子作用抑制多种炎性细胞因子转录，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8影响效应发挥⑶对粘附分子作用③抑制某些酶基因体现

抑制NO合成酶和COX-2体现⑷对炎症细胞凋亡影响精品课件第29页非典型作用原理—迅速效应

迅速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）也许机制：非基因受体介导效应

-与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体非基因生化效应变化细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）受体外成份介导信号通路精品课件第30页4、免疫抑制和抗过敏作用机制：①诱导淋巴细胞DNA降解②影响淋巴细胞物质代谢③诱导淋巴细胞凋亡④抑制核转录因子NF-B活性

（１）免疫抑制作用

对免疫系统有多方面抑制作用，种属差异精品课件第31页免疫抑制与抗过敏作用巨噬细胞抗原B细胞T细胞免疫母细胞免疫母细胞浆细胞致敏小淋巴细胞抗体体液免疫抗原抗原细胞免疫补体抗原破坏直接杀伤释放淋巴毒素炎症因子抗原所在细胞破坏异体器官移植排斥反应GCs对免疫应答反应基本过程影响一GCs一GCs一GCs一GCs（小）一GCs（大）感应阶段增殖分化阶段效应阶段精品课件第32页GC在免疫过程中作用点第33页（2）抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生过敏介质减轻过敏性症状4、免疫抑制和抗过敏作用精品课件第34页5、抗休克

超大剂量感染中毒性休克①扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩②抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成④提升机体对细菌内毒素耐受力精品课件第35页（1）抗毒及退热作用严重中毒性感染

机制：内毒素溶酶体膜破裂组织损害粒细胞释放内热源

体温调整中枢

T↑①②

③（一）（一）（一）6、其他精品课件第36页（2）血液与造血系统:

骨髓造血机能↑

②淋巴细胞（3）中枢神经系统：兴奋性↑致欣快、激动、失眠、偶致精神失常、癫痫发作、小朋友惊厥（4）消化系统：促进消化（5）骨骼：长期大量骨质疏松抑制成骨细胞活力,减少骨中胶原蛋白合成①红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞精品课件第37页[体内过程]1、口服、注射均可吸取2、分布

90%以上与血浆蛋白结合肝中含量最高，其次为血浆，肾和脾中较少3、代谢、排泄：肝中代谢可松氢化可松泼尼松泼尼松龙

代谢物由尿排泄1、替代疗法80%+CBG结合

10%＋白蛋白结合

严重肝功能不全宜用氢化可松或泼尼松龙精品课件第38页[临床应用]1、替代疗法

急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后小剂量2、严重感染或炎症⑴严重急性感染大剂量短期病毒：一般不用，严重者可改善症状细菌：辅助治疗+有效足量抗菌药

精品课件第39页精品课件第40页急性重度呼吸道感染（SARS)传染性极强冠状病毒GCs－缓和中毒症状、减轻肺组织渗出、损伤及避免或减轻后期肺纤维化作用。出现了严重并发症及不良反应。争议很大。钟南山1936－精品课件第41页⑵抗炎治疗及避免某些炎症后遗症：早期用药

某些主要脏器或要害部位炎症，如：脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风湿性心瓣膜病及烧伤后瘢痕挛缩等。早期应用GCs可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连，避免组织粘连或瘢痕形成

非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，避免角膜浑浊和疤痕粘连。

角膜溃疡者禁用精品课件第42页3、本身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应⑴本身免疫性疾病严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等缓和症状综合疗法,不宜单用精品课件第43页⑶排异反应⑵过敏性疾病（主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药）严重或其他药无效时辅助治疗与环胞素等免疫抑制剂适用精品课件第44页4、抗休克治疗⑴感染中毒性（在有效抗菌药品治疗前提下）及早、短时、大剂量⑵过敏性次选与首选药肾上腺素适用⑶心源性病因治疗+激素

⑷低血容量性扩容不佳+超大剂量激素精品课件第45页5、血液病6、局部应用7、某些肿瘤粒细胞、血小板减少症，急性淋巴细胞性白血病，再障，过敏性紫癜等易复发一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等精品课件第46页[不良反应]●长期、大剂量引发●停药引发1、长期大量应用引发⑴类肾上腺皮质功能亢进综合症⑵诱发或加重感染诱发感染，体内潜在病灶扩散⑶消化系统并发症⑷心血管系统并发症⑸蛋白质、钙磷代谢紊乱引发

⑹其他并发症Cushing综合征精品课件第47页肾上腺皮质激素分泌调整第48页2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因、体现、机制、预防（2）反跳现象机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快体现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：迟缓停药，连续应用ACTH7天治疗：加大剂量再行治疗，待症状缓和后再逐渐减量、停药。精品课件第49页抗菌药不能控制感染、活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症等。[禁忌症]精品课件第50页[使用方法及疗程]1、大剂量冲击疗法2、一般剂量长期疗法3、小剂量替代疗法每日晨给药法隔晨给药法精品课件第51页0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL生理分泌节律-日周期节律波动-受ACTH影响最高：上午8～10时最低：半夜12时

氢化可松分泌量：20mg/d

应激：200~300mg/d精品课件第52页第二节盐皮质激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone)

作用:促进肾远曲小管对Na+、Cl-重吸取和Ｋ+

、Ｈ+排出；维持机体正常水、电介质代谢应用:1.慢性肾上腺皮质机能减退症。

2.纠正水、电介质紊乱。常和糖皮质激素适用作替代疗法第53页

第