MDS诊断治疗指南

骨髓增生异常综合症诊断和治疗指南

肖志坚中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院第1页MultisteppathogenesisofMDS◆PreMDSphase

MDSinitiation:enviromental,occupationalortoxicexposureingeneticallysusceptibleindividuals◆EarlyMDSphase

Immunologicresponsetodamagedcells◆LateMDSphase

Diminutionofcellcyclecontrolandgenomicinstability→developmentofsecondaryAML◆MDS-relatedAML第2页发生MDS易感性

◆某些遗传性疾病，如Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病，其家系中MDS/AML发生率显著高于一般人群◆家族性血小板病伴发白血病（FPD/AML）家系中易发生MDS/AML，其易感位点已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因◆7单体综合征（家族性MDS伴有7q异常）7q异常不是本综合征原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测其他染色体部位◆苯醌氧化还原酶（NQO1）在解毒苯代谢产物中有主要作用，编码此酶NQO1基因有多态性。苯接触者如其NQO1基由于609（C→T）无功能型等位基因，则发生MDS/AML危险性增高第3页Enviromentaloroccupationalriskfactorforprogenitor-celldamageBenzene

dose-related,constantexposure,recentexposure(<10years)dose-relatedcytogeneticabnormalities:5q-,7q-,+8,+21,t(8;21)Pesticides

oddsratoi3.00Organicsolvents

exposuremarginallyassociatedwiththerisk(OR:1.99)Smoking

riskincreasedwithduringandintensityofsmoking(↑riskfor“cecent”smoker;↑riskforRAandRARS;↑riskforchromosome7abnormalities第4页CytogeneticabnormalitiesinMDSaccordingtoenviromentaloroccupationalexposureOddsratoiforallexposurehigheramongcytogeneticallyabnormal(2.0)thannormal(1.0)Typeofexposure

semi-metals(As)Inorganicdusts(asbestos,silica,fomica)metal(Cu,Ni,Sn,steel)OrganicsradiationRelationshipoftypeofexposuretospecificcytogenetics

radiation,metal,organics→chromsome8inorganicfumes→chromosome5and7第5页Therapy-relatedmyelodysplasticsyndrome.acutemyeloidleukemia

peaklatencypreleukemiaphasecytogeneticabnormalitiesAlkylatingagents5-10YsMDS-5/del5(5q)-7/del)7q)complexTopⅡinhibitor6Ms-5Ysnonet(11q23)t(21q22)Variousagents2-3Ysnonet(15;17)<3Yanoneinv(16)

第6页单克隆性造血

◆MDS各个亚型，包括早期亚型，都可检测到单克隆造血证据

◆单克隆造血现象出目前用现有办法能够检出细胞遗传学异常变化之前

◆由MDS转化AML经化疗完全缓和之后，其原有细胞遗传学异常完全消失，但造血仍为单克隆性

◆MDS经治疗完全缓和后可恢复为正常多克隆造血

◆有关MDS异常克隆起源水平，多数报告均证明所有髓系细胞都来自同一异常克隆，而淋巴细胞仍为多克隆性；个别报告证明B淋巴细胞也来自同一异常克隆；但均未证明T淋巴细胞单克隆性

第7页染色体异常

◆诊断时40%—60%有染色体异常，伴随病程进展可高达80%◆染色体异常在早期MDS（RA/RARS）发生率相对较低（15%—30%），并且多为单一异常

◆晚期MDS（RAEB/RAEBT）发生率高（45%—60%），并且复杂异常（≥3种）增多

第8页MDS常见染色体核型异常+三体

易位

缺失

其他-单体

-5t(1;3)(p36;q21)5(q13-q33)Inv(3)(q21;q26)t(3;3)(q21;q26)-7t(1;7)(p11;p11)7(q22-q34)iso(17q)t(5;7)(q11;p11)t(5;17)(p11;p11)t(7;17)(p11;p11)-17t(2;11)(p21;q23)11(q14-q22)-Y12(p11-p13)+8t(11;21)(q24;q11)13(q14)17(p13)+2120(q11-q13)第9页

癌基因与抑癌基因异常

◆3%—40%MDS患者有ras家族基因突变，以N–ras基因第12，13或61密码子突变最为常见

◆约10%MDS患者有fms基因突变

◆5%—10%MDS患者可检出p53基因突变

◆约30%—50%MDS患者有p15抑癌基因失活

第10页免疫学异常

◆MDS患者T细胞在体外抑制CFU-GM和CFU-E生长◆MDS骨髓细胞与环孢霉素（CSA）共同孵育或清除其中T细胞可增加祖细胞集落产率◆MDS患者体内T细胞处于激活状态◆MDS患者T细胞受体β链变区（TCRVβ）基因分析，显示显著偏颇性，只有其Vβ基因库（Vβrepertoire）中有限几个基因◆10%或更多MDS患者并发免疫性疾病◆某些MDS患者用免疫抑制剂（ATG，CSA）治疗有效第11页骨髓造血干、祖细胞体外培养

◆CFU—GEMM、BFU—E、CFU—E、CFU—GM、CFU—MK集落均减少或无生长

◆CFU—GM集簇增多

◆CFU—GM集落内细胞分化成熟障碍，主要由原始细胞组成

◆对造血刺激因子反应异常

◆在Dexter长期培养体系中不能形成健康黏附层；MDS骨髓细胞在正常黏附层上也生长不良

第12页Findingssuggestiveofexcessiveapoptosisinmyelodysplasia◆Abortivegrowthpatternofmarrow(GM-CFC)progenitorsinclonalculture◆HighsensitivityofMDS-derivedcellline(P39)toapoptoticstimuli◆HighproportionofcellswithDNAatrandbreaksinmarrowbiopsy◆Increasedapoptosisinshort-termculture◆IncreasedapoptoticCD34+cellswithanincreasedratioofc-Myc/Bcl-2◆Significantreductionofapoptoticcellsinpatientsrespondingtocytokines第13页MultisteppathogenesisofMDS

★summary

由于环境、职业或生活中毒害原因或自发性突变，在易感个体中造成造血干、祖细胞初始性变故（initiatingevent），这种受损干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或活存优势，成为单克隆造血，伴有基因组不稳定性，易于发生继发性细胞遗传学异常。另一方面诱发免疫反应，造成T细胞介导本身免疫骨髓抑制，深入损害造血细胞增殖和成熟。

第14页MultisteppathogenesisofMDS

★summary

连续性本身免疫性袭击诱发单个核细胞和基质细胞过多产生TNF-α，INF-γ等细胞因子，后者诱发造血细胞过度凋亡，造成无效造血。过度增殖和凋亡造成端粒过度缩短，后者深入加剧基因组不稳定性，继发MDS常见5q-、7q-、20q-等染色体异常。同步有其对应抑癌基因如p53、p15INK4B灭活，从而造成细胞周期失控和愈加剧基因组不稳定性，终至转化为MDS后AML。

第15页MDS诊断指南◆病史问询时应注意放射和化学治疗病史、家族性MDS/AML史、感染和出血病史及输血频度和量。◆查体时注意贫血、感染和出血等有关体征及有没有肝、脾肿大。

第16页MDS诊断指南★试验室检查

◆全血细胞包括网织红细胞计数和血涂片白细胞分类计数和血细胞发育异常（dysplasia）形态学观测，注意血细胞减少系别数，有没有大红细胞、单核细胞和血小板增多

◆骨髓穿刺和骨髓组织活检，骨髓涂片最少要分类计数200个骨髓细胞和20个巨核细胞，注意骨髓增生程度、造血细胞成熟异常程度和相正确百分比、原始细胞百分比、环状铁粒幼细胞百分比和有没有网状和胶原纤维增多及其程度

第17页MDS诊断指南★试验室检查◆血清铁蛋白、促红细胞生成素（EPO）、叶酸和VitB12测定

◆骨髓细胞遗传学分析

◆如有指征和/或条件还应进行下列试验室检查：①骨髓流式细胞术CD34+细胞测定；②骨髓造血干/祖细胞培养；③HIV感染和PNH筛排；④严重血小板减少需血小板输注患者进行HLAA和B位点分型；⑤年纪≤55岁或>55岁但≤65岁而一般情况好（ECOG1-2）者进行患者与同胞HLA配型

第18页MDSFAB分型★问题(一)◆RA最低诊断标准◆标准中提出RA形态学异经常仅限于红系，但形态学异常累及2～3系RA相称常见，并且预后与仅累及红系RA有所不一样◆将无贫血难治性血细胞减少也纳入RA无法解释其减少，而方案中无另外对应亚型◆铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病，不应都归入MDS◆Auer小体并不提醒不良预后第19页MDSFAB分型★问题(二)◆

RAEB-t与原发性伴有三系发育异常AML是否同一疾病◆CMML是MDS还是骨髓增殖性疾病(MPD)◆增生低下性MDS是否为一独立亚型◆治疗有关性MDS与原发性MDS有所不一样，方案中未包括前者◆伴有某些MPD特性MDS应如何确定亚型等第20页MDSWHO分型★与FAB主要不一样(一)◆明确提出RA骨髓细胞发育异常仅限于红系◆增设RCMD,包括同步有粒系和(或)巨核系发育异常RARS和RA◆将RAEB再分为两亚型:RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ◆增加5q-综合征亚型，特指那些原发性单纯del(5q)难治性贫血◆将MDS和AML骨髓原始细胞分界减少为0.20，取消了RAEB-t亚型第21页MDSWHO分型★与FAB主要不一样(二)◆增加了“MDS,不能分类亚型”◆将CMML归属为一种新髓系疾病大类---骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,并根据外周血和骨髓中原始细胞百分比将其分为CMML-Ⅰ和CMML-Ⅱ◆在髓系白血病分型中将“急性髓系白血病和MDS,治疗有关性（烷化剂有关性；拓扑异构酶Ⅱ有关性；其他类型）”单列第22页MDSWHO分型★标准(一)分型血象骨髓象RA

贫血仅有红系发育不良原始细胞无或少见原始细胞<5%环状铁粒幼细胞<15%RARS

贫血仅有红系发育不良无原始细胞环状铁粒幼细胞>15%原始细胞<5%RCMD

细胞减少(两系或两个或两个以上髓系细胞发全血细胞减少)育不良细胞数>10%原始细胞无或少见原始细胞<5%无Auer小体无Auer小体单核细胞<1×109/L环型铁粒幼细胞<15%第23页MDSWHO分型★标准(二)分型血象骨髓象RCMD-RS同RCMD环状铁粒幼细胞≥15%

余同RCMDRAEB-1

血细胞减少一系或多系发育不良原始细胞<5%原始细胞5-9%单核细胞<1×109/L无Auer小体

无Auer小体RAEB-2

血细胞减少一系或多系发育不良原始细胞5-19%原始细胞10-19%单核细胞<1×109/LAuer小体+/-

Auer小体+/-第24页MDSWHO分型★标准(三)分型血象骨髓象5q-综合征贫血巨核细胞数正常或增多,核低分叶原始细胞<5%原始细胞<5%血小板数正常或增高无Auer小体单纯del(5q)MDS-U细胞减少粒系或巨核系一系发育不良(不能分类)原始细胞无或少见原始细胞<5%无Auer小体无Auer小体第25页Diagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildren

HasleA,etal.Leukemia,2023,17:277-282I.Myelodysplastic/myeloproliferativediseaseJuvenilemyelomonocyticleukemia(JMML)Chronicmyelomonocyticleukemia(CMML)(secondaryonly)BCR-ABL-nagativechronicmyeloidleukemia(Ph-CML)第26页Diagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildren

HasleA,etal.Leukemia,2023,17:277-282II.Downsyndrome(DS)diseaseTransientabnormalmyelopoiesis(TAM)MyeloidleukemiaofDS第27页Diagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildren

HasleA,etal.Leukemia,2023,17:277-282III.MyelodysplasticSyndrome(MDS)Refractorycytopenia(RC)(PBblast<2%andBMblast<5%)Refractoryanemiawithexcessblasts(RAEB)(PBblast2-19%orBMblasts5-19%)RAEBintransformation(RAEB-T)(PBorBMblasts20-30%)第28页MinimaldiagnosticcriteriaforMDS

HasleA,etal.Leukemia,2023,17:277-282Atleasttwoofthefollowing:Sustainedunexplainedcytopenia(neutropenia,thrombocytopeniaoranemia)AtleastbilineagemorphologicmyelodysplasiaAcquiredclonalcytogeneticabnormalityinhematopoieticcellsIncreasedblasts(5%)第29页MDSWHO分型★问题与质疑(一)◆

RAEB-t具有与原发性AML不一样某些特性,如①病程发展较迟缓;②发育不良较显著;③原始细胞生物学特性也与原发性AML不一样(复合/高危染色体核型异常、早期干细胞表型、多药耐药基因高体现较常见)；④用标准AML方案治疗疗效差等，因此将RAEB-t归属于AML是否合适？第30页MDSWHO分型★问题与质疑(二)◆WHO分型中没有给出一种MDS尤其是RA最低诊断标准，另外，尽管该标准要求发育不良标准是≥10%，但对形态学无明确标准◆

CMML是否应分为MDS-CMML和MPD-CMML两型

第31页WHO分型★验证●总结◆将RCMD和RCMD-RS单独列出及将RAEB分为RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ与确认出了更为一致性疾病实体,更加好地便于临床策略个体化制定◆将RAEBt剔除从现有研究来看是合理◆CMML归属问题仍有争议◆MDSRA最低诊断标准仍待确定第32页MDS诊断“灰区（grayzone)”◆取得性无/低巨核细胞性血小板减少性紫癜◆增生低下性MDS◆难治性血细胞减少◆仅根据外周血和骨髓中原始细胞百分比、增生异常类别和程度及环形铁粒幼细胞百分比来进行分型诊断是否合理◆7q-综合征、17p-综合征等是否也应单列第33页MDS国际预后积分系统（IPSS）

参数

分

值

０

0.51.01.52.0骨髓原始细胞

＜0.05

0.05～0.10-0.11～0.200.21～0.3染色体核型*

好

中等

差-

血细胞减少系列数**

0/1系2/3系---注*好：正常,-Y,5q-,20q-;差：复合染色体异常（≥３种异常）或７号染色体异常；中等：其他异常。**血细胞减少标准：血红蛋白<100g/L;中性粒细胞<1.8×109/L;血小板<100×109/L.危变评定：低危：０分;中危Ⅰ:0.5-1.0分;中危Ⅱ:1.5-２.0分;高危：≥2.5分第34页

IPSS预后意义

病例

危度组

总数

低危

中危I中危II高危中位生存时间

816病例数（%）

267(33)314(38)176(22)59(7)中位生存时间,年

5.73.51.20.425%患者转白时间

759病例数（%）

235(31)295(39)171(22)58(8)中位转白时间,年

9.43.31.10.2第35页TherapeuticchoicesofMDS◆

Toavoidanymanipulationofhematopoisisandjustrelyuponsupportivetherapy◆

Tostimulatenormalresidualhematopoieticprogenitorsand/orimprovetheefficiencyofthemyelodysplastichematopoiesis◆

Toeradicatethemyelodysplasticcloneandrestoreanormalhematopoiesis第36页MDS治疗指南★支持治疗●红细胞输注和祛铁治疗

◆现今尚无确定是否需要红细胞输注血红蛋白值界定值，主要根据贫血有关症状临床判断，一般来说，当血红蛋白<80g/L时应考虑红细胞输注◆当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞红细胞◆当患者接收铁超出5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考虑采取祛铁治疗，祛铁胺,20-40mg/Kg,皮下输注12小时，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至铁蛋白浓度<1000ug/L,当铁蛋白浓度<2023ug/L后，祛铁胺剂量不要超出25mg/kg

第37页MDS治疗指南★支持治疗●血小板输注

◆慢性血小板减少患者只需观测而无须进行预防性血小板输注◆血小板计数10×109/L为预防性血小板输注指征◆当有发热、感染时应提升到20×109/L

第38页MDS治疗指南★支持治疗●感染处理

◆中性粒细胞减少MDS患者尚无证据支持常规给予预防性抗细菌或真菌药品。◆严重中性粒细胞减少患者能够考虑预防性小剂量G-CSF治疗以维持中性粒细胞计数>1×109/L(推荐水平B)。◆有明确感染灶时采取静脉抗生素治疗。

第39页MDS治疗指南★造血生长因子(一)

◆疗效较肯定方案为重组人红细胞生成素(rHuEpo)±粒细胞集落刺激因子（G-CSF）◆有贫血症状、不需或红细胞输注量每个月少于2单位及血清EPO水平<200U/LRA、RAEB患者应首先单独用rHuEpo，10000U/d,连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF◆rHuEpo+G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注量每个月少于2单位及血清EPO水平<500U/LRAS患者首选治疗

第40页MDS治疗指南★造血生长因子(二)◆G-CSF用量按从75μg/d→150μg/d→300μg/d每七天递增，使白细胞计数维持在（6～10）×109/L。有效患者，在达成最佳疗效后，G-CSF用量减为每七天三次◆rHuEpo间隔4周调整一次用量，改为每七天5-4-3天至维持最佳疗效最低用量

第41页MDS治疗指南★免疫抑制剂治疗

需进行治疗低危或中危Ⅰ患者，假如不适合进行化疗或造血干细胞移植，应接收一疗程ATG或Cy-A治疗（推荐等级B）

,尤其是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15单倍体患者（推荐等级A）。

第42页MDS治疗指南★小剂量单药化疗

◆已有充足证据表白不要使用小剂量Ara-C治疗（推荐等级B）。◆高危（≥中危Ⅱ），尤其是有克隆性染色体异常患者，年纪<75岁但不适合SCT或AML样化疗者，应接收一疗程decitabine或azacytidine（推荐等级B）。◆提议采取小剂量治疗方案（decitabine不要超出130mg/m2,azacytidine不要超出335mg/m2）（推荐等级C）。

第43页MDS治疗指南★AML方案化疗

◆年纪≦60~65岁

，确诊后时间不长，PS良好，IPSS中危-Ⅱ和高危MDS患者可选择强烈联合化疗（推荐等级A）◆属中危Ⅱ或高危组年纪在55岁至65岁患者，假如体能情况好（ECOG0-1）,也能够采取AML方案化疗（推荐等级D）。◆提议采取标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟糖胞苷（fludarabine）方案（推荐等级B）。

第44页MDS治疗指南★allo-HSCT

◆年纪<55岁中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者提议采取HLA匹配同胞供体allo-SCT（推荐等级B）。◆年纪<40岁中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危组患者能够采取HLA匹配无关供体allo-SCT（推荐等级D）。◆SCT前是否进行化疗尚无统一意见。干细胞起源提议采取外周血干细胞（推荐等级B）。预处理方案提议采取马利兰/环磷酰胺方案且马利兰血浆浓度应达600-900ng/ml（推荐等级C）。第45页MDS治疗指南★auto-HSCT

◆AML样化疗后达完全缓和患者假如无HLA匹配同胞供体提议进行auto-SCT（推荐等级D）。◆提议采取清髓性预处理和外周血起源造血干细胞（推荐等级B）。

第46页MDS治疗指南★试验性治疗

◆13顺式维甲酸、全反式维甲酸、9顺式维甲酸、维生素D3、干扰素、维生素B6、维甲酸联合小剂量Ara-C治疗等均不推荐使用。◆氮杂胞苷（azacytidine）、5-氮-2`-脱氧胞苷（5-aza-2`-deoxycyti-dine,decitabine）、马法兰、拓扑替康（Topotecan）、反应停、磷酸氨基硫醇(amifostine)、己酮可可碱(pentoxifilline)只能在严格设计临床试验中使用。

第47页MDS疗效判断标准★变化疾病自然病史

◆完全缓和●骨髓

★反复检查骨髓示原始细胞<0.05,各系细胞百分比正常且无发育异常形态学变化;

★当红系细胞百分比不大于骨髓有核细胞0.50时，原始细胞百分比按所有有核细胞来确定；当红系细胞为0.50或以上时，原始细胞百分比按非红系细胞来确定。第48页MDS疗效判断标准★变化疾病自然病史◆完全缓和●血象(绝对值最少保持2个月)★血红蛋白>110g/L(